作者：南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科 副主任醫(yī)師 曹遠東；《神外前沿》發(fā)表此文已獲得作者授權

1．高級別腦膠質(zhì)瘤的放射治療

Kristiansen 等[i]和Walker等[ii]的兩個多中心III期臨床試驗結果表明：放療組對比支持治療組生存時間分別為9個月vs.3.5 個月;10.5個月vs.5.2個月，其差異具有統(tǒng)計學意義（I級證據(jù)），為膠質(zhì)瘤術后放療奠定了基礎。高級別惡性膠質(zhì)瘤達99%切除后，可以使腫瘤細胞負荷由109降低至107，術后輔助放化療，有助于延長患者生存期（I級證據(jù)：Stewart 2002）。

1.1 放射治療適應癥：

所有高級別膠質(zhì)瘤術后均應輔以放療。對于不能手術或拒絕手術的確診患者，也可作單純放療。

腫瘤評估：腫瘤的生長部位、侵犯范圍、手術切除的完全程度及切除范圍決定術后放療的劑量及靶區(qū)范圍，因此腫瘤手術前后的評估對于放療計劃的制定具有非常重要的意義。術前應采用MRI多序列成像，存在MRI檢查禁忌時應采用CT平掃+增強掃描，盡可能多的獲取腫瘤影像學信息。為準確評估手術切除程度，推薦于手術后72小時內(nèi)復查MRI/CT，若以手術前和手術后影像學檢查的容積定量分析為標準，評估膠質(zhì)瘤切除范圍。高級別惡性膠質(zhì)瘤的MRI的T1WI增強掃描是目前公認的影像學診斷“金標準”。

1.2放療時機

術后放療開始時間與療效密切相關。Do等[iii]研究放療開始時間對高級別膠質(zhì)瘤總生存的影響，發(fā)現(xiàn)每延遲放療1天，死亡風險增加2%。Irwin C等[iv]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術后2周開始放療，中位生存期為58周，術后4周開始放療，中位生存期為54周，術后放療延遲時間越長，患者生存期越短，因此推薦經(jīng)手術切除后盡早開始放射治療作為惡性膠質(zhì)瘤綜合治療的標準方案。

1.3放療靶區(qū) 

過去采用全腦放療，然后局部瘤床加量的常規(guī)放療技術，操作簡單，沒有定位問題，不存在確定CTV范圍的困難，但全腦放療無生存優(yōu)勢，且增加了放療的毒性，生活質(zhì)量顯著下降。隨著影像技術及放療技術的迅猛發(fā)展，已過渡到采用三維適形放療(3D-RT)或調(diào)強放療(IMRT)，以最大的可能復發(fā)區(qū)域為靶區(qū)，盡可能提高靶區(qū)的治療劑量，同時可更好地保護正常腦組織，減少放療的急性反應和遠期反應，提高生活質(zhì)量。Kita等[v]報道了RCT結果：WBRT40Gy+局部補量18Gy和局部放療56Gy在生存時間上無差別（I級證據(jù)）。Phillips等[vi]的研究結果（RCT）：36例局部照射60Gy/30次和32例全腦照射35Gy/10次，中位生存期分別為10.3 月、8.7月（P = 0.13）（I級證據(jù)）。因此，目前高級別膠質(zhì)瘤的放療推薦局部放療。

局部放療最大的困難是最初臨床靶區(qū)（CTV1）的確定。目前的影像技術仍無法準確定位腫瘤的真正邊界，因此在確定CTV1時是否需要包括瘤周的水腫區(qū)成為爭議的焦點。國外有學者通過針刺活檢觀察結果表明，病理學級別在Ⅱ級以上的膠質(zhì)瘤瘤體周圍水腫帶內(nèi)均有瘤細胞浸潤，故認為膠質(zhì)瘤的水腫范圍是膠質(zhì)瘤浸潤的實際范圍。隨著MRI技術的發(fā)展，腫瘤邊緣的定義可能會改變。Pirzkall等研究顯示88%的病人中代謝活躍的腫瘤可擴展至MRI-T2相定義的區(qū)域外。因此，對于強化的高級別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并外擴約2cm，而后縮野推量時，僅包括強化腫瘤外2cm。RTOG推薦CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2cm區(qū)域，給予46Gy，縮野的CTV2需在GTV外擴2cm，劑量至60Gy[vii]。

歐洲癌癥研究和治療組織EORTC推薦的CTV設定并不強調(diào)一定要包所有瘤周水腫區(qū)。許多臨床研究表明，惡性膠質(zhì)瘤具有原位復發(fā)的特點。Hochberg等[viii]研究了35例死亡前2月內(nèi)有CT掃描的患者，78% GBM 復發(fā)病灶在原發(fā)腫瘤床2cm 內(nèi)，56% 在CT顯示的腫瘤外1cm內(nèi)，42例有連續(xù) CT 掃描的GBM，90%的復發(fā)病灶在原發(fā)腫瘤外2cm內(nèi)。最新的III期臨床試驗RTOG0525/EORTC26052-22053的結果經(jīng)COX分析顯示：總生存時間與所采用的兩種放療靶區(qū)設定方法(EORTC/RTOG)無關[ix]。Chang EL等[x]報道了美國MD Anderson醫(yī)院靶區(qū)設定方法是CTV1為GTV外擴2cm，并不刻意去包全瘤周水腫區(qū)，照射劑量為50Gy；而縮野的CTV則僅包括GTV外0.5cm，給予10Gy，結果，局部失敗方式與RTOG設定方法相似（野邊緣及野外復發(fā)均為10%）。意大利Sant Andrea醫(yī)院提出一套類似于MD Anderson醫(yī)院的靶區(qū)設定方法，CTV1也是在GTV外擴2cm，若CTV1體積>250cm3，則CTV1照射至50Gy后縮野至GTV外1cm（CTV2）劑量至60Gy，其結果與MD Anderson醫(yī)院一致。

作為發(fā)展方向，靶區(qū)確定將從物理學勾畫向生物學勾畫轉變。一項對39例術后患者進行放療的研究表明，其中74% 的患者使用蛋氨酸（MET）-PET 發(fā)現(xiàn)的腫瘤體積比T1 增強MRI發(fā)現(xiàn)的腫瘤體積要大。利用結構影像學和代謝影像學參數(shù)確定生物靶區(qū)，在惡性膠質(zhì)瘤術后有活性的腫瘤殘留和勾畫靶區(qū)方面，MET-PET有指導放療的意義（循證醫(yī)學Ⅱ級證據(jù)）。

1.4 放療劑量 

Walker MD等[xi]按腦瘤協(xié)作組（Brain Tumor Cooperative Group，BTCG）方案治療的420例病人的數(shù)據(jù)，進行了劑量-效應的分析，總劑量從50Gy提高到60Gy時，治療組病人的中位生存期從28周升至42周（I級證據(jù)）。Bleehen NM等[xii]分析了443例病人，總劑量60Gy/30次與45Gy/20次相比，1年生存率分別為39%和29%( P = 0.04)，中位生存期分別為12個月與9個月，P = 0.007（I級證據(jù)），這兩個研究說明在45Gy～60Gy的劑量區(qū)間，療效與劑量呈正相關，給予60Gy是合適的。對于60Gy以上繼續(xù)提高劑量能否繼續(xù)提高療效呢？

RTOG 7401/ECOG 1374把超過600例的患者隨機分成60Gy和70Gy組，總生存沒有差異，中位生存期分別為9.3月和8.2月（I級證據(jù)），高劑量組反而降低。在一項隨機前瞻性試驗中，Souhami等[xiii](RTOG9305)分析了203例GBM患者，在常規(guī)放療60Gy輔以BCNU化療后，比較接受和未接受立體定向放射外科SRS的療效，靶區(qū)為術后殘留病灶，根據(jù)腫瘤大小照射劑量從15～24Gy不等，中位生存期未見顯著差異（13.5和13.6個月，P=0.57）（I級證據(jù)）。采用3D-CRT或IMRT推高放療劑量在臨床也未顯示療效上的優(yōu)勢。Chan等采用IMRT推量至70-90Gy，未見獲益（ II級證據(jù)）。

采用近距離放療增加腫瘤照射劑量也無獲益。Laperriere等[xiv]采用近距離放療對常規(guī)放療后的惡性膠質(zhì)瘤病人推量，將病人隨機分為兩組，一組僅行外照射（50Gy，25次，n=69），另一組為外照射后行臨時的立體定向植入125I，使腫瘤周圍最低劑量達60Gy（n=71）。中位生存期在兩組間無顯著差異（13.8月，13.2月，P=0.49）（II級證據(jù)）。Selker等[xv]報告的另一項隨機前瞻性試驗(Brain Tumor Cooperative Group National Institutes of Health) BTCG8701的結果，也支持以上結論（I級證據(jù)）。也有少數(shù)研究顯示高劑量的好處，如Tanaka等[xvi]采用適形放療分為60Gy、70Gy-80Gy高劑量組，GBM的2年生存率分別為11.4%、38.4%；AA的2年生存率分別為44.1%、78.1%，5年生存率分別為14.7%、51.3% （Ⅲ級證據(jù)）。

在一定的劑量范圍內(nèi)，增加照射劑量可以獲得生存優(yōu)勢，但在常規(guī)放療總劑量大于60Gy后，未顯現(xiàn)益處。盡管3D-CRT或IMRT具有提高靶區(qū)適形度，更好的保護正常組織，給予更高的放療劑量，而且不增加周圍組織的危險的優(yōu)勢，但這些推高劑量的方法，其療效尚未得到證實，在應用時應慎重，僅限于臨床研究。因此，目前推薦的放療總劑量為54~60Gy，分割30-33次。立體定向放療只可作為常規(guī)外照射后的局部推量或作為復發(fā)腫瘤治療的選擇。

1.5 劑量分割   

分割方式的改變對生存率無影響。Carsten 等[xvii]對1997年1月-2002年6月發(fā)表的超分割或加速超分割的21個臨床研究進行了薈萃分析，結果未顯示改變分割方式較常規(guī)分割放療有提高生存的優(yōu)勢（I級證據(jù)）。許多研究也得出相似的結果（I級證據(jù)）。RTOG83-02研究是一項前瞻性隨機的I/II期試驗，對747例惡性膠質(zhì)瘤病人采用超分割/加速超分割放療，總劑量分別為64.8Gy，72Gy，76.8Gy和81.6Gy，均為每日2次，每次1.2Gy，而加速超分割放療給予總劑量分別為48Gy，54.4Gy，每日2次，每次1.6Gy，最終結果中位生存期在治療組間未見顯著差異（ I級證據(jù)），1998年RTOG8302的這一結果引出III期臨床試驗，比較常規(guī)放療60Gy，每日1次，共30次和超分割放療72Gy，每日2次，每次1.2Gy，共60次完成，同樣未發(fā)現(xiàn)生存差異（ II級證據(jù)）?；谝陨涎芯?，對于分次劑量，短程大分割及加速超分割均未較常規(guī)分割顯著改善高級別膠質(zhì)瘤的OS，因此，推薦對高級別膠質(zhì)瘤行常規(guī)分割放療。

1.6 同步放化療 

歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）和加拿大國立癌癥研究院(NCIC)的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗證實多形性膠質(zhì)母細胞(GBM)患者在術后標準放療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）同步化療后繼以6周期TMZ輔助化療，中位生存期從12個月增加到15個月， 2年生存率由10.4%提高到26.5%，一系列的研究也證實了這個結果。美國國家綜合腫瘤網(wǎng)（NCCN）指南、歐洲惡性膠質(zhì)瘤指南、加拿大GBM共識等均將惡性膠質(zhì)瘤的術后放化療作為惡性膠質(zhì)瘤的標準治療方案（Ⅰ級證據(jù)，強烈推薦）。該方案具體是：放療的整個療程應同步化療，口服替莫唑胺75 mg/m2，療程42天。應在放療前約1小時給與；放療過程中，在不接受照射日仍應按照相同時間用藥。放療結束后4周，輔助替莫唑胺治療，用藥方法：150mg/m2，連續(xù)用藥5天，28天為一個療程 ，同時檢測血液系統(tǒng)并發(fā)癥，若耐受良好，則增量至200mg/m2。一般在3個療程的輔助化療后應該進行臨床和影像學的評估，若有假性進展，則推薦繼續(xù)服藥至6個療程。對于治療中有持續(xù)改善的患者可以考慮延長治療周期。若3個療程后有復發(fā)，則建議再手術或改用其他化療方案。

1.7 放療療效評估

惡性膠質(zhì)瘤經(jīng)放療或同步放化療后，可出現(xiàn)多種影像學變化，如無進展，早期進展，假性進展，復發(fā)，放射性壞死等，其中假性進展常在治療中或治療后很快一段時間內(nèi)出現(xiàn)，在臨床診療過程中應予重視。

（1）假性進展：

在惡性膠質(zhì)瘤放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常出現(xiàn)原有增強病灶體積變大，甚至出現(xiàn)新的增強病變的現(xiàn)象，但未經(jīng)任何治療即可逐漸消退，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進展，故稱此現(xiàn)象為假性進展。2006年Chamberlain等定義HGG同步放化療后的此現(xiàn)象為Pseudo-Progression (PsPr)。

（2）假性進展的臨床特征：

假性進展多見于治療結束后2個月內(nèi)，為治療相關的反應，與腫瘤進展無關，發(fā)生率與放療劑量、化療有關，是否與年齡、照射體積有關尚不明確。多無臨床癥狀和體征，和傳統(tǒng)概念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定。

（3）PsPr/ PD的鑒別：

臨床癥狀和體征的變化不能預測和判斷復發(fā)和假性進展。由于膠質(zhì)瘤放化療后假性進展、復發(fā)和壞死等多種反應常同時并存，但目前的影像學檢查手段，如MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對其鑒別幫助不大，因此，特別強調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗的重要性。新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對其鑒別幫助較大。

（4）假性進展的發(fā)生率：

單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進展； 替莫唑胺聯(lián)合放療有21%～31%的患者出現(xiàn)假性進展，聯(lián)合放化療假性進展發(fā)生率高于單純放療， MGMT低表達者或MGMT甲基化者假性進展發(fā)生率也明顯增高，提示假性進展的發(fā)生意味著生存時間的延長。

（5）替莫唑胺聯(lián)合放療后出現(xiàn)早期疾病進展的處理：

如患者在化/放綜合治療后發(fā)生無臨床癥狀的進展性病變，原則上應繼續(xù)使用替莫唑胺輔助化療。如患者有臨床癥狀，或增強病變短期快速增大應考慮活檢或手術。如術中發(fā)現(xiàn)病變主要為壞死灶，則有理由繼續(xù)替莫唑胺輔助化療。

高級別膠質(zhì)瘤放射治療技術小結：

1、建議術后盡早開始行同步放化療，TMZ 75 mg/m2/d，持續(xù)整個放療療程；

2、推薦適形或調(diào)強技術下的局部放療，靶區(qū)GTV為MRI T1增強圖像顯示的術后殘留腫瘤和（或）術腔，第一階段臨床靶體積（CTV1）為GTV三維外放2～3cm，不必包括整個水腫帶，第二階段臨床靶體積（CTV2）為GTV三維外放1~1.5cm，PTV1/PTV2為CTV1/CTV2三維外放0.3cm～0.5cm（結合各單位擺位情況）。在重要部位，如腦干、視交叉，GTV適當外放，不能使高劑量區(qū)落在重要部位。

3、照射劑量：選用6～8MV-X線照射，95%的等劑量線滿足PTV1=45-50Gy/25-28次，PTV2 =60Gy/30-33次，每次1.8Gy-2Gy，每周5次。危及器官限量：腦干、視交叉、垂體最大量不超過54Gy。

4、在不具備開展三維適形或調(diào)強放療的單位，常規(guī)普放仍為必要的治療選擇。選擇局部放療，主張保護一側正常結構，采用一側野+頂野，使用楔形板技術改善劑量分布，對于位于中線部位的腫瘤，采用三野照射技術，照射劑量及分割模式同三維適形或調(diào)強放療。立體定向放療（FSRT/SRS）僅推薦作為治療體積較小腫瘤的常規(guī)外照射后的推量或復發(fā)腫瘤治療的選擇。