替加環(huán)素合理用藥指南解讀

zhy20160214 2016-02-19

展開(kāi)全文

替加環(huán)素合理用藥指南解讀

董薇，謝筱琪，康焰*

四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（成都610041）

關(guān)鍵詞替加環(huán)素；感染；耐藥菌；臨床實(shí)踐指南

替加環(huán)素（Tigecycline）作為首個(gè)（2005 年6 月）被美國(guó)食品和藥品管理局（Foodand DrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的新一代廣譜的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，能克服由細(xì)菌外排及核糖體保護(hù)所導(dǎo)致的四環(huán)素耐藥性 [1]，對(duì)常見(jiàn)致病菌或多重耐藥菌保持良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G+ 球菌、G–桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶（ESBLS）陽(yáng)性的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多藥耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌。由于其抗菌譜廣，2010 年被美國(guó)感染協(xié)會(huì)及外科感染協(xié)會(huì)正式批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜的腹腔感染及皮膚軟組織感染。2004 ～ 2010 年亞太區(qū)耐藥菌耐藥趨勢(shì)（TEST）報(bào)告顯示，替加環(huán)素對(duì)常見(jiàn)的耐藥菌保持良好的抗菌活性，對(duì)G+ 的抗菌活性保持在99%以上，最低抑菌濃度（MIC）值在0.5 以下，對(duì)G–的抗菌活性保持在85% 以上。

2010 年發(fā)表于SouthAfrican Medical Journal（SAMJ）的《替加環(huán)素合理使用指南》由南非外科醫(yī)師協(xié)會(huì)、南非重癥醫(yī)學(xué)會(huì)、南非感染性疾病學(xué)會(huì)、南非胸外科協(xié)會(huì)以及南非創(chuàng)傷學(xué)會(huì)等學(xué)術(shù)組織共同舉辦的全國(guó)性多學(xué)科學(xué)術(shù)會(huì)議制定，用以指導(dǎo)南非國(guó)內(nèi)替加環(huán)素的合理使用[4]。該指南雖未提出新的推薦意見(jiàn)，但匯總參考了當(dāng)前國(guó)際現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)和專家共識(shí)，就替加環(huán)素的適應(yīng)癥、劑量療程等若干重要問(wèn)題進(jìn)行了闡述。該指南未明確給出證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，覆蓋的文獻(xiàn)不夠全面，綜合性有所欠缺；但作為替加環(huán)素的首個(gè)使用指南，對(duì)臨床實(shí)踐有一定的指導(dǎo)意義。本文旨在介紹該指南的主要特點(diǎn)，就其重要內(nèi)容和意見(jiàn)做進(jìn)一步解讀。

1 藥理作用與代謝分布

替加環(huán)素作為一種半合成的四環(huán)素類藥物，是在米諾環(huán)素9 位分子上添加叔丁基甘氨酞胺基團(tuán)而衍生的一種新型四環(huán)素類抗生素，能克服獲得性的核糖體保護(hù)tet（M）和主動(dòng)外排tet（A.E）這兩個(gè)臨床上產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，從而導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生顯著耐藥性的可能性很小，只有發(fā)生極其顯著的突變才有可能導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥。因而替加環(huán)素目前被認(rèn)為是一種具有高效、廣譜抗菌活性的抗生素。

該指南就上述已研究較為明確的藥理機(jī)制做了相同的描述，此外總結(jié)了替加環(huán)素的其他藥理作用特點(diǎn)：如一般情況下為抑菌劑，但對(duì)肺炎衣原體和軍團(tuán)菌有殺菌作用，其重點(diǎn)指出了替加環(huán)素具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，包括對(duì)大腸埃希菌的4.9 小時(shí)和對(duì)金黃色葡萄球菌的3.4～ 4 小時(shí)，其提示使用時(shí)即使低于MIC 也具有明顯的抗菌作用。由于替加環(huán)素的長(zhǎng)半衰期和抗生素后效應(yīng)，低于藥時(shí)曲線下面積與MIC 的比值（AUC/MIC）的濃度也被證明具有療效。

替加環(huán)素給藥后糞便和尿液中放射活性的總回收率結(jié)果提示，替加環(huán)素給藥劑量的59% 通過(guò)膽道/ 糞便排泄消除，33% 經(jīng)尿液排泄?？倓┝康?2%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄?？傊?，替加環(huán)素排泄的主要途徑為替加環(huán)素原型及其代謝產(chǎn)物的膽汁分泌。葡萄苷酸化和替加環(huán)素原型的腎臟排泄為次要途徑。該指南指出，替加環(huán)素以100 mg 負(fù)荷劑量，隨后50mg，q12h 使用時(shí)，組織分布十分廣泛，其分布超過(guò)其血漿容積。代謝過(guò)程對(duì)細(xì)胞色素P450 無(wú)影響，沒(méi)有臨床相關(guān)的藥物相互作用，藥物動(dòng)力學(xué)（PK）也不受腎功能障礙的影響，也不被血液透析所移除。特別指出在肝功能損害（Child Pugh C）的患者中，推薦首劑100mg 負(fù)荷劑量，隨后25 mg q12h使用。

除該指南提供的信息外，根據(jù)其他單劑量的研究顯示，在切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100 mg，與血清藥物濃度相比，替加環(huán)素給藥4h 后膽囊（38 倍）、肺（3.7 倍）、結(jié)腸（2.3 倍）的藥物濃度較高，而滑液（0.58 倍）和骨骼（0.35 倍）的藥物濃度較低。多劑量給藥后這些組織的替加環(huán)素濃度尚無(wú)研究，其結(jié)果提示與該指南得出的膽道為主要排泄途徑一致，因此在復(fù)雜腹腔感染（cIAI）和復(fù)雜皮膚軟組織感染（cSSTI）等推薦適應(yīng)癥之外，將來(lái)或可進(jìn)行相關(guān)研究以拓展適應(yīng)癥。

2 療效評(píng)價(jià)

該指南就替加環(huán)素應(yīng)用于不同類型感染的療效進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，但檢索資料并不全面，主要有如下評(píng)價(jià)：①替加環(huán)素已在成人cIAI 和cSSTI患者中進(jìn)行了數(shù)個(gè)多中心的隨機(jī)雙盲的Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究，該指南對(duì)這些研究結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，提示對(duì)cIAI 的治療，替加環(huán)素聯(lián)合手術(shù)治療，與亞胺培南/ 西司他丁治療相比，兩組效果相似，并且在單病原體和多病原體感染間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)cSSTI 的治療，替加環(huán)素組與萬(wàn)古霉素聯(lián)合阿奇霉素治療組的效果類似。② 對(duì)成人社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的CAP 患者（年齡≥ 50歲，肺炎嚴(yán)重度指數(shù)（PSI）評(píng)分≥ 3 分或存在肺炎鏈球菌菌血癥），替加環(huán)素組與左氧氟沙星組的效果接近。③耐藥G–病原體感染的Ⅲ期非對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，在試驗(yàn)治療人群（TOC）中臨床治愈率為72.2%，微生物根除率為66.7%。對(duì)MRSA 或抗萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）嚴(yán)重感染的患者，多中心的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，MRSA 嚴(yán)重感染的臨床治愈率在替加環(huán)素組與萬(wàn)古霉素自分別為81.4% 和83.9%；VRE 嚴(yán)重感染者中，3 例經(jīng)替加環(huán)素治療有效，而2 例經(jīng)利奈唑胺治療有效。該指南涵蓋的研究并不全面，近年針對(duì)替加環(huán)素的臨床療效還有如下研究：① 醫(yī)院獲得性肺炎的Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，靜脈注射替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎（初始劑量100 mg，此后50 mg，q12h）效果不如亞胺培南/ 西司他丁，但在無(wú)VAP 的患者亞組中，兩種藥物效果相當(dāng) 。也有Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素100 mg，q12h 治療醫(yī)院獲得性肺炎相比75mg 劑量的替加環(huán)素或亞胺培南/ 西司他丁有更多獲益的趨勢(shì) 。② 納入8 個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Meta 分析結(jié)果顯示，替加環(huán)素治療繼發(fā)菌血癥的安全性和有效性與標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)。而其他指南如美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)及美國(guó)感染病學(xué)會(huì)指南中推薦：對(duì)于成人輕中度社區(qū)獲得性感染，膽道外復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療方案中使用替加環(huán)素單藥治療（A 級(jí)證據(jù)，Ⅰ級(jí)推薦）。

3 其他注意事項(xiàng)

該指南重點(diǎn)指出，使用替加環(huán)素的病原體敏感性測(cè)試的指標(biāo)點(diǎn)和測(cè)試方法在各個(gè)國(guó)家不盡相同，因此推薦同時(shí)確定一個(gè)MIC 來(lái)指導(dǎo)使用。替加環(huán)素體外和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)多重耐藥（包括碳青霉烯類抗生素耐藥）的鮑曼不動(dòng)桿菌，臨床醫(yī)師應(yīng)在非適應(yīng)癥的情況下慎重使用，并且應(yīng)以MIC 引導(dǎo)治療。此外，對(duì)產(chǎn)ESBL感染或嗜麥芽窄食單胞菌感染，檢索到的研究證據(jù)有限，未能提出新的建議。

4 推薦的合理使用適應(yīng)癥

該指南推薦單用替加環(huán)素治療cIAI、cSSTI 和重癥CAP 患者，具體方案如下：

4.1 經(jīng)驗(yàn)性治療

老年患者，頻繁接受抗生素治療或長(zhǎng)期入住監(jiān)護(hù)室的患者，以及有較大風(fēng)險(xiǎn)感染產(chǎn)ESBL 菌或多重耐藥菌（MDR）（包括假單胞菌屬）的患者；嚴(yán)重和復(fù)雜MRSA 和/ 或產(chǎn)ESBL感染患者，同時(shí)患有腎功能障礙或存在患腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；β- 內(nèi)酰胺類過(guò)敏的患者；此外，與其他抗生素聯(lián)用，可減少其他抗生素的壓力，如聯(lián)合碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL 感染患者。

4.2 針對(duì)性單藥治療

用于多重耐藥菌的微生物感染如混合感染MRSA 或產(chǎn)ESBL 菌，但除外假單胞菌屬、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬和摩根氏菌屬等嚴(yán)重并發(fā)感染；在感染MRSA 的腎功能障礙患者中作為利奈唑胺的替代選擇；替加環(huán)素可被選為治療選擇異質(zhì)性萬(wàn)古霉素類中度耐藥（h-VISA，MIC ≥ 2mg/L），萬(wàn)古霉素中度耐藥（VISA，MIC = 8 mg/L）和耐萬(wàn)古霉素（VRSA，MIC ≥ 16 mg/L）的金黃色葡萄球菌感染以及VRE 感染。

4.3 針對(duì)性聯(lián)合治療

替加環(huán)素對(duì)多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染（MIC ≥ 2mg/L）是否有效仍然證據(jù)不足，然而，如果藥敏試驗(yàn)提示沒(méi)有其他抗生素可選，它可與其他藥物聯(lián)合用作搶救治療。如多黏菌素和/ 或磷霉素和/ 或利福平。在上述情況下，藥動(dòng)學(xué)/ 藥效學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)該高于一般劑量使用。

5 不推薦的使用方法

不推薦使用替加環(huán)素的情況包括：①用于有銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)的cIAI患者治療，特別是那些復(fù)發(fā)性感染和感染源控制失敗的患者。② 經(jīng)驗(yàn)性治療選擇用于有銅綠假單胞菌為主導(dǎo)的cSSTI 感染，如慢性糖尿病足。

6 總結(jié)

該指南內(nèi)容總體上較詳細(xì)完整，對(duì)臨床醫(yī)師盡快熟悉使用替加環(huán)素這種新型抗生素有較大意義。但由于其文獻(xiàn)檢索并不全面，在適應(yīng)癥和劑量上沒(méi)有新的推薦意見(jiàn)，因此期待隨著新的臨床研究結(jié)果發(fā)表后，通過(guò)更全面系統(tǒng)搜集相關(guān)臨床研究來(lái)生產(chǎn)高質(zhì)量證據(jù)，對(duì)指南進(jìn)行更新。

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購(gòu)買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來(lái)自： zhy20160214 > 《抗生素》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)