補(bǔ)體系統(tǒng)是抗病原體感染天然免疫的重要組成部分，為了成功寄生，病原微生物進(jìn)化出了各種各樣的方法以逃避補(bǔ)體系統(tǒng)的殺傷。包括淋球菌在內(nèi)，多種細(xì)菌能夠與補(bǔ)體抑制因子（Factor H，F(xiàn)H）結(jié)合，從而弱化補(bǔ)體反應(yīng)的強(qiáng)度。FH能夠通過(guò)輔助Factor I將C3b切割成沒(méi)有活性的iC3b，從而阻斷補(bǔ)體的可選激活通路（alternative pathway）。FH含有20個(gè)小結(jié)構(gòu)域，N端4個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)τ谝种蒲a(bǔ)體反應(yīng)起著關(guān)鍵作用。而包括淋球菌在內(nèi)的多種微生物是通過(guò)結(jié)合8-10號(hào)結(jié)構(gòu)域或者18-20號(hào)結(jié)構(gòu)域與FH發(fā)生相互作用。

淋球菌是一類通過(guò)性行為傳播的病原體，該細(xì)菌對(duì)多種常規(guī)的抗生素均有耐藥性。在體內(nèi)，淋球菌能夠利用宿主的原料將其表面脂寡聚糖（LOS）唾液酸化，修飾后的LOS與FH的結(jié)合程度會(huì)增強(qiáng)。對(duì)此，來(lái)自麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Sanjay Ram研究組通過(guò)將FH（18-20）結(jié)構(gòu)域與能夠直接激活補(bǔ)體反應(yīng)的Fc片段結(jié)合，構(gòu)建了重組的FH(18-20)-Fc嵌合體。這一分子能夠應(yīng)用于抗淋球菌感染的臨床治療中。

首先，作者構(gòu)建了野生型FH（18-20）-Fc分子?？紤]到該分子有可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)原有的FH的功能。因此，作者又分別針對(duì)FH（18-20）與Fc片段進(jìn)行了突變。結(jié)果顯示：在四種突變體中，只有FHD1119G/Fc 以及 FHR1182S/Fc兩類能夠達(dá)到與野生型相同的，結(jié)合淋球菌唾液酸化LOS的能力，而另外兩類（W1183R 以及 R1215G）則結(jié)合能力較弱或根本沒(méi)有結(jié)合能力。體外實(shí)驗(yàn)也證明前兩類突變體能夠達(dá)到殺死細(xì)菌的作用，而后兩者則沒(méi)有此活性。

為了研究以上突變體會(huì)不會(huì)影響體內(nèi)FH的正常功能。作者引入了一個(gè)檢測(cè)手段（紅血球經(jīng)過(guò)anti-CD59處理后，在FH存在的情況下，能夠產(chǎn)生溶血的現(xiàn)象）。通過(guò)此檢測(cè)方法，作者發(fā)現(xiàn)突變體FHD1119G/Fc并不能引發(fā)溶血現(xiàn)象。這說(shuō)明該突變體在保留結(jié)合淋球菌活性的同時(shí)有效避免了其影響體內(nèi)FH正常生理功能的副作用。

之后，作者通過(guò)對(duì)不同來(lái)源的唾液酸化淋球菌進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該重組分子具有較高的廣譜性，同時(shí)，對(duì)多種淋球菌也具有較強(qiáng)的殺傷作用。

綜上，作者通過(guò)突變的方法篩選到了能夠適用于淋球病治療，且副作用較低的重組FH(18-20)-Fc分子。

來(lái)源：生物谷