【摘要】 目的 通過回顧性隊列研究評價早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)強化時機對早產(chǎn)兒住院期間生長的影響，探討早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)強化的最佳時機和進程。方法 選擇2009年11月至2011年3月在4家三甲醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房住院治療、住院期間母乳喂養(yǎng)量大于總喂養(yǎng)量50%并應(yīng)用母乳強化劑的早產(chǎn)兒為研究對象。根據(jù)開始添加母乳強化劑的時間分為早強化組[奶量< 90ml/( kg-d)即開始強化]和晚強化組[奶量≥90 ml/( kg-d)開始強化]，再根據(jù)從開始添加母乳強化劑至足量強化的時間分為快強化組（1-3天完成足量強化）和慢強化組（≥4天完成足量強化）。對不同組間早產(chǎn)兒的合并癥、腸內(nèi)營養(yǎng)情況及生長情況進行比較。結(jié)果 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒共67例。早強化組32例，晚強化組35例，兩組基本情況、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)等合并癥發(fā)生率、住院期間體重增長速率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早強化組出院時小于胎齡兒( SGA)比例與出生時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，晚強化組出院時SGA比例較出生時增多（72.7%比42. 9%，P=0.013）?？鞆娀M41例，慢強化組26例，兩組基本情況、NEC等合并癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。快強化組住院時間更短[(34.0±15. 6)天比(43.0±13. 6)天，P =0. 02]，住院期間體重增長速率更快[(18.3 5. 3) g/( kg-d)比(15.7±3.7) g/( kg-d)，P=0. 03]。快強化組出院時SGA比例與出生時比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，慢強化組出院時SGA比例較出生時更多（65. 4%比30. 8%，P=0.012）。結(jié)論 早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)晚強化或慢強化均加劇宮外生長遲緩，早強化或快強化對早產(chǎn)兒是安全的。建議在早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)量達90 ml/( kg．d)之前開始添加母乳強化劑；足量強化應(yīng)盡量在3天內(nèi)完成。

【關(guān)鍵詞】嬰兒，早產(chǎn)；母乳喂養(yǎng)；母乳強化劑；營養(yǎng)科學(xué)

早產(chǎn)母親的乳汁專門適合早產(chǎn)兒的生理需要。目前國內(nèi)外學(xué)術(shù)組織均提倡在新生兒重癥監(jiān)護病房進行母乳喂養(yǎng)，以降低早產(chǎn)相關(guān)疾病的發(fā)生率^[1]。雖然早產(chǎn)母乳有很多營養(yǎng)、免疫和代謝方面的優(yōu)勢，但隨著泌乳時間的延長，母乳中一些營養(yǎng)素的水平明顯降低，包括蛋白質(zhì)、鈣、磷等均不能滿足早產(chǎn)兒快速生長的需要，純母乳喂養(yǎng)的低出生體重早產(chǎn)兒會出現(xiàn)生長落后和代謝性骨病。多年來，美國兒科學(xué)會和歐洲兒科胃腸、肝病和營養(yǎng)學(xué)會一貫推薦母乳喂養(yǎng)的低出生體重早產(chǎn)兒使用含蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和維生素的母乳強化劑( human milk fortifier，HMF)，以確保滿足其預(yù)期的營養(yǎng)需求^[2-4]。目前國際上已公認強化母乳是早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的最佳選擇，我國《早產(chǎn)／低出生體重兒喂養(yǎng)建議》中也指出，胎齡<34周、出生體重<2000g的早產(chǎn)兒應(yīng)首選強化母乳喂養(yǎng)^[5]。HMF的應(yīng)用在發(fā)達國家已有30年的歷史，近年國內(nèi)也開展了多中心早產(chǎn)兒HMF的臨床應(yīng)用研究^[6]。

關(guān)于早產(chǎn)兒何時開始母乳強化，目前觀點尚不統(tǒng)一。有學(xué)者主張可以提早添加HMF，以保證早期的蛋白質(zhì)與能量攝入。強化過晚會延長住院時間，增加醫(yī)院內(nèi)感染和腸外營養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險，或因營養(yǎng)供應(yīng)不足而導(dǎo)致宮外生長遲緩( extrauterine growth retardation，EUGR)。早產(chǎn)兒胃腸道在形態(tài)學(xué)和功能上均不成熟，缺乏正常的菌群，腸道不成熟的最嚴(yán)重表現(xiàn)為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎( necrotizing enterocolitis of newborn，NEC)的易感性[7]。早產(chǎn)兒胃腸道可以通過喂養(yǎng)的刺激而逐漸成熟，而母乳能最大限度的降低NEC的風(fēng)險。由于強化母乳的滲透壓比純母乳高，有臨床工作者擔(dān)心強化過早可能增加喂養(yǎng)不耐受或NEC的風(fēng)險。本文在多中心研究的基礎(chǔ)上，對母乳強化的起始方法進行了研究和探討。

對象和方法

一、研究對象

選擇2009年11月至2011年3月北京協(xié)和醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)在以上醫(yī)院出生或生后12 h內(nèi)轉(zhuǎn)入；(2)出生體重≤1800g；(3)母乳喂養(yǎng)量大于喂養(yǎng)總量的50%，且住院期間使用HMF時間≥7天。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性遺傳代謝病，青紫型先天性心臟病或伴有心功能不全，消化道畸形，內(nèi)分泌異常；(2)新生兒期行各種外科手術(shù)治療；(3)5 minApgar評分≤7分；(4)住院時間不滿2周或在腸內(nèi)熱卡達100 kcal/( kg-d)之前出院。

二、研究方法

1、HMF使用方法：本研究所使用的HMF為雀巢FM85母乳強化劑（lgx70袋，德國），強化前后母乳營養(yǎng)成分見表1。母乳不足部分由雀巢特別能恩早產(chǎn)／低出生體重兒配方奶補充。最初研究設(shè)計為早產(chǎn)兒喂養(yǎng)量達到80ml/( kg．d)時開始添加FM85，開始為半量強化，即20ml母乳加入0.5g，無不耐受征象情況下數(shù)天內(nèi)逐漸加至足量強化，即20ml母乳加入1g。每次喂奶前將適量HMF加入母乳中，充分搖勻后立即喂養(yǎng)。

表1. 強化前后母乳營養(yǎng)成分表（每100 ml）

2、研究分組：(1)按實際開始添加FM85的時間分組：以90 ml/( kg·d)為界分組，早強化組為奶量<90 ml/( kg·d)時開始添加，晚強化組為奶量≥90 ml/(kg·d)開始添加。(2)按從開始添加FM85至足量強化所需時間分組：快強化組為1~3天完成足量強化，慢強化組為≥4天完成足量強化。

3、觀察指標(biāo)：(1)體格生長指標(biāo)：早產(chǎn)兒均于出生后1 h內(nèi)及每日晨間護理后稱取空腹裸重（精確到10g）；于出生后1 h內(nèi)及每周測量身長、頭圍（精確到0.1cm）。(2)腸內(nèi)營養(yǎng)：記錄每次喂養(yǎng)量（母乳、配方奶和FM85）。(3)喂養(yǎng)耐受情況：每次喂養(yǎng)前記錄胃內(nèi)殘余量，記錄嘔吐及腹部體征。喂養(yǎng)不耐受標(biāo)準(zhǔn)：①嘔吐≥3次／天；②胃內(nèi)殘余量>前次喂養(yǎng)量的1/2，≥3次／天，或胃內(nèi)殘余量>前次喂養(yǎng)量的1/3，≥5次/天；③腹脹、腸鳴音減弱。以上3項具備其中2項。(4)合并癥：記錄有無新生兒呼吸窘迫綜合征( respiratory distress syndrome，RDS)、慢性肺部疾病( chronic lung disease，CLD)^[8]、動脈導(dǎo)管未閉( patent ductus arteriosus，PDA)、NEC( Bell標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期或Ⅲ期)[8]、≥Ⅲ度腦室周圍-腦室內(nèi)出血( intraventricular hemorrhage，IVH)[8]、腦室周圍白質(zhì)軟化( periventricular Leukomalacia, PVL)。

4、體重增長速度計算方法：體重增長速度[g/(kg·d)]=[1000 ⅹ ln（出院體重／出生體重）]／（出院日齡-恢復(fù)至出生體重日齡）^[9]。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。非正態(tài)分布的計量資料用四分位法表示；符合正態(tài)分布的計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)和率表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般情況：67例母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒入選，胎齡(31.8±1.8)周，出生體重(1429±209)g。開始母乳喂養(yǎng)日齡生后5. 5(4.0，7.0)天，腸內(nèi)營養(yǎng)中母乳比例為88% (69. 5%,99.5%)。

2、開始母乳強化早晚的比較：早強化組32例，晚強化組35例，兩組出生胎齡、體重、合并癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。開始強化時胎齡和體重、完成足量強化時間、住院期間使用FM85時間、腸內(nèi)外營養(yǎng)情況、強化喂養(yǎng)期間體重增長速率、住院期間體重、身長和頭圍增長速率、住院時間等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。晚強化組開始強化時奶量、足量強化時奶量均高于早強化組(P<0.05)。見表2。兩組早產(chǎn)兒比較，出生時和出院時sga比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)；早強化組出生時和出院時SGA比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；晚強化組出院時SGA比例較出生時明顯增加(P<0.05)，見表3。

3、完成足量強化快慢的比較：快強化組41例，慢強化組26例，兩組出生胎齡、體重、合并癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。開始強化時胎齡和體重、開始強化時和足量強化時奶量、腸內(nèi)外營養(yǎng)情況、強化喂養(yǎng)期間體重增長速率、住院期間身長和頭圍增長速率、出院胎齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但快強化組住院期間使用FM85時間更短、住院期間體重增長速率更快、住院時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4、兩組早產(chǎn)兒比較，出生時和出院時sga比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)；快強化組出生時和出院時SGA比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；慢強化組出院時SGA比例較出生時明顯增加(P<0.05)，見表5。

討 論

一、早期腸內(nèi)營養(yǎng)不足的弊端

盡管新生兒學(xué)科在過去60年里進步很大，但使早產(chǎn)兒達到理想生長的策略未能同步發(fā)展，早產(chǎn)兒EUGR仍是全球性的顯著問題，而其原因在很大程度上是早期蛋白質(zhì)熱卡攝入不足。專家建議胎齡26—30周、體重800 - 1500 g和胎齡30 - 36周、體重1500—2700 g早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)攝入量分別為3.5 -4.3 g/( kg·d)和3.0~4.3 g/( kg·d)，而很多早產(chǎn)兒在生后2-3周內(nèi)蛋白質(zhì)攝入量未達到需求量^[10]。生后2周早產(chǎn)兒生理需要量為150 ml/( kg·d)，母乳攝入量達100 ml/( kg·d)時腸內(nèi)蛋白質(zhì)攝人量估測為1.4 g/( kg·d)，剩余50 ml/( kg·d)由腸外營養(yǎng)給予時，其內(nèi)所包含的氨基酸最多為1.9g/( kg·d)，故晚強化，蛋白質(zhì)總攝人量勢必不足。本研究結(jié)果顯示，在腸外營養(yǎng)策略基本相同的情況下，強化母乳喂養(yǎng)晚和強化速度慢的早產(chǎn)兒在出院時發(fā)生EUGR的比例明顯增加，使更多的適于胎齡早產(chǎn)兒出現(xiàn)生長落后。從這個角度來講，開始添加母乳強化劑不應(yīng)晚于奶量90 ml/kg；在早產(chǎn)兒能夠耐受的情況下，足量強化應(yīng)在3天內(nèi)完成，以避免早期腸內(nèi)營養(yǎng)不足而錯過早產(chǎn)兒生長的關(guān)鍵期。大量證據(jù)顯示，發(fā)育關(guān)鍵期營養(yǎng)攝人不足，尤其是蛋白質(zhì)攝入不足可引起遠期不良預(yù)后，其中包括身材矮小、器官發(fā)育落后和行為認知發(fā)育不良^[11]。

二、探討適宜的母乳強化方法，促進早產(chǎn)兒的理想生長

雖然HMF的應(yīng)用在發(fā)達國家已有30年的歷史，但何時開始添加及如何添加，目前仍有爭議^[12]。最被廣泛采納的開始強化時間點為早產(chǎn)兒攝人母乳量達100 ml/( kg·d)^[7]。由于母乳對早產(chǎn)兒尚未成熟的胃腸道的營養(yǎng)作用和免疫保護作用，早期腸內(nèi)營養(yǎng)用純母乳是最適宜的。隨著早產(chǎn)兒逐漸耐受喂養(yǎng)，喂養(yǎng)目標(biāo)則更換為提供充足全面的腸內(nèi)營養(yǎng)使早產(chǎn)兒生長速度達到官內(nèi)水平。目前已有更早添加強化劑的方法，尚無足夠證據(jù)表明喂養(yǎng)量達到100 ml/( kg·d)添加HMF的科學(xué)性^[7]。之前提出“滲透壓與NEC相關(guān)”的論點是基于兩個早期的臨床研究，而這兩個研究所用的奶液滲透壓分別為750 Osm/L和650 Osm/L。美國兒科學(xué)會建議，奶液滲透壓在400 mOsm/L以下對新生兒是安全的。目前常用的強化母乳方法滲透壓均符合此要求，臨床薈萃分析結(jié)果顯示，HMF與NEC無關(guān)^[13]。實際母乳蛋白質(zhì)含量常低于估計值。因此有學(xué)者認為可以更早添加^[14-15]，尤其對那些需要限制液體入量（心腎功能不良、CLD等）的早產(chǎn)兒，當(dāng)奶量達到100 ml/( kg·d)時應(yīng)已達到足量強化^[16]。

從開始強化到完全足量強化的時間不宜拖長。國外很多醫(yī)院的新生兒科添加HMF時最初為半量強化，2 ~4天內(nèi)完成足量強化^[17]。剛開始強化時，可能會出現(xiàn)胃內(nèi)殘余量退而復(fù)現(xiàn)或者較前增多的情況，但胃內(nèi)殘余不能作為停止強化的指征^[7]。

本研究中早強化和較快速度強化并未增加早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受、消化道出血和NEC的發(fā)生率，是安全的，而且減少了EUGR的發(fā)生，改善了早產(chǎn)兒的生長。

三、積極母乳強化更接近早產(chǎn)兒的需求

美國兒科營養(yǎng)學(xué)會推薦，提供給早產(chǎn)兒的營養(yǎng)應(yīng)使其接近同胎齡正常胎兒的生長速度和體成分，同時維持血液及組織中各營養(yǎng)成分的正常濃度^[16]。早產(chǎn)兒在新生兒重癥監(jiān)護病房中理想的體重增長速率應(yīng)該接近孕晚期胎兒的體重增長速度。有學(xué)者認為在15 - 20 g/( kg·d)的范圍內(nèi)^[18]。本研究中早產(chǎn)兒住院期間生長速率快強化組為( 18.3±5.3) g/( kg·d)，慢強化組為(15.7±3. 7) g/( kg·d)，后者喂養(yǎng)進程慢，在達到足量強化前，腸內(nèi)熱卡較低。我們不僅要重視早產(chǎn)兒體重增長速率，還應(yīng)該重視蛋白質(zhì)／熱卡比例和早產(chǎn)兒的體成分。母乳中蛋白質(zhì)的含量不穩(wěn)定，總體水平隨著泌乳期延長而逐漸下降，即使在最初兩周蛋白質(zhì)水平較高時期也不能滿足小早產(chǎn)兒的需求，因此早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)應(yīng)早強化^[19]。積極的母乳強化策略縮短了腸外營養(yǎng)和住院時間，從而會相應(yīng)減少其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善早產(chǎn)兒的預(yù)后，節(jié)省醫(yī)療資源。

根據(jù)本研究結(jié)果，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)晚強化或慢強化均增加早產(chǎn)兒出院時EUGR的發(fā)生；早產(chǎn)兒對于早強化或快強化的耐受性較好，是安全的。建議早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)量達80 ml/( kg·d)即開始添加HMF；在能夠耐受的情況下，足量強化應(yīng)盡量在3天內(nèi)完成。但是早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)強化的最佳起始點仍有待進一步研究探討。

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