徐文迪， 陶弢， 劉偉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200127

［摘要］ 多囊卵巢綜合征( PCOS) 是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，其主要癥狀包括因高雄激素導(dǎo)致的多毛癥、痤瘡，月經(jīng)失調(diào)以及因稀發(fā)排卵或無排卵而導(dǎo)致的不孕。此外，PCOS 患者罹患代謝功能障礙和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在臨床上，其內(nèi)科的治療方法包括飲食和生活方式干預(yù)、調(diào)經(jīng)抗雄激素及改善代謝綜合征等。現(xiàn)階段包括改善胰島素抵抗及調(diào)脂抗炎等代謝治療的多種方法相結(jié)合的綜合治療已逐漸成為發(fā)展趨勢。二甲雙胍、小檗堿、胰高血糖素樣肽-1( GLP-1) 受體激動(dòng)劑等多種調(diào)整代謝綜合征的藥物正逐漸被廣泛應(yīng)用于PCOS 的治療，且取得多方面的療效。該文就PCOS 患者代謝異常治療的新進(jìn)展作系統(tǒng)評(píng)述。

［關(guān)鍵詞］ 多囊卵巢綜合征; 代謝治療; 生活方式干預(yù); 藥物治療

Advances of treatment of metabolic abnormalitiesfor patients with

polycystic ovary syndrome

XU Wen-di， TAO Tao， LIU Wei

Department of Endocrinology and Metabolism， ＲenjiHospital， Shanghai Jiao Tong University School ofMedicine，Shanghai 200127，China

［Abstract］ Polycystic ovarysyndrome ( PCOS ) is the most common endocrine disorder of women at

childbearing age． T he mainmanifestations include hirsutism and acne due to hyperandrogenism， menstrual disorders， as well asinfertility caused by anovulation or oligo-ovulation．Furthermore， the risks of suffering fromadversecardiovascular events and metabolic disorders increase significantly forpatients with PCOS． Clinically，theinternal medicine treatments of PCOS include diet and lifestyle interventions， anti-androgens， and improvingmetabolic syndrome． Nowadays， the metabolic treatment thatintegrates multiple therapies such as improving theinsulin resistance， regulating lipids， and reducing theinflammatory has gradually become a trend． Metformin，berberine， glucagon-like peptide -1 ( GLP-1)receptor agonist， and other drugs that can adjust themetabolicsyndrome have been widely used for the treatment of PCOS and obtainedmultiple curative effects． T his paperreviews advancesof the treatment of metabolic abnormalities for patients with PCOS．

［Key words］ polycystic ovarysyndrome; metabolic therapy; lifestyle intervention; medication

    多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 是臨床常見的生殖內(nèi)分泌疾病，其臨床表現(xiàn)呈多樣化，育齡婦女的發(fā)病率為4%～20%，約28%的超體質(zhì)量婦女及5% 的正常體質(zhì)量育齡女性罹患此病。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者除月經(jīng)紊亂、不孕不育及多毛癥等典型癥狀外，患糖耐量異常、胰島素非依賴型糖尿病(2 型糖尿病) 、脂質(zhì)代謝異常等代謝性疾病及不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加，其中PCOS 患者出現(xiàn)胰島素抵抗及代謝指標(biāo)異常的比例達(dá)50% 以上。隨研究的深入，對(duì)PCOS 患者的治療已從單一的藥物治療典型癥狀，進(jìn)展為生活方式干預(yù)及藥物、手術(shù)等多種措施綜合治療，且治療重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移至對(duì)代謝異常的調(diào)整及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防。本綜述旨在討論PCOS 患者代謝異常治療方法及藥物的相關(guān)進(jìn)展。

1  生活方式干預(yù)治療

PCOS 的病因尚不確切，目前已有研究證實(shí)肥胖和不良的生活習(xí)慣會(huì)加劇PCOS 胰島素抵抗和許多其他癥狀。其原因可能是脂肪組織的輕度慢性炎癥產(chǎn)生的炎癥因子干擾了胰島素受體底物( insulinreceptor substrate， IRS) 的酪氨酸磷酸化和代謝，導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常; 且炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的C反應(yīng)蛋白也可以降低胰島素靶細(xì)胞的敏感性。因而包括飲食調(diào)整、減輕體質(zhì)量、心理調(diào)適、戒煙在內(nèi)的多種生活方式的干預(yù)指導(dǎo)在臨床上越來越被重視。有學(xué)者認(rèn)為所有的超體質(zhì)量或肥胖的PCOS患者都需要進(jìn)行生活方式干預(yù)和運(yùn)動(dòng)治療。Haqq等系統(tǒng)述評(píng)比較了1966—2003 年多項(xiàng)生活方式干預(yù)PCOS 患者的試驗(yàn)結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)是改善PCOS 患者胰島素抵抗、脂代謝及C反應(yīng)蛋白的最佳手段，并能有效改善患者的心肺功能。相較于藥物治療，有前瞻性研究證明生活方式的改變與二甲雙胍對(duì)PCOS 患者月經(jīng)狀況的改善有相似療效，且這種治療作用與體質(zhì)量指數(shù)( body mass index，BMI) 降低呈正相關(guān)。而最新的meta 分析表明，僅為期12 周的生活方式干預(yù)的單獨(dú)應(yīng)用即可改善多種性激素代謝指標(biāo)、胰島素抵抗及血脂水平，是PCOS最佳治療方法之一。

對(duì)于生活方式干預(yù)措施的選擇，一項(xiàng)涉及57名超體質(zhì)量/肥胖的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( randomizedcontrolledtrial，RCT) 發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)或聯(lián)合進(jìn)行飲食管理和運(yùn)動(dòng)，均能在4 個(gè)月以及3 年隨訪期內(nèi)有效改善超體質(zhì)量/肥胖PCOS 患者的生殖功能。與此同時(shí)，結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練較之于低熱量飲食，兩者在累積懷孕率、BMI、胰島素抵抗指數(shù)等代謝指標(biāo)和生活質(zhì)量的改變方面無明顯差異。

生活方式干預(yù)雖有避免藥物不良反應(yīng)及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，但因缺少統(tǒng)一的飲食和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)和管理標(biāo)準(zhǔn)，在臨床不易實(shí)施。現(xiàn)暫無研究表明何種飲食或運(yùn)動(dòng)管理方法更有利于患者的長期堅(jiān)持。飲食方面，需要患者記錄飲食日志。運(yùn)動(dòng)方面，一般要求患者每周需完成150 min 的有效有氧運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)治療師會(huì)根據(jù)患者的喜好制定個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)方式和強(qiáng)度方案。總而言之，以減輕體質(zhì)量為目標(biāo)的健康宣教和個(gè)性化運(yùn)動(dòng)方案制定是現(xiàn)今常采用的干預(yù)管理手段，可一定程度上提高患者的長期依從性。

2  藥物治療

2.1   胰島素抵抗的治療

大部分PCOS 患者出現(xiàn)外周胰島素抵抗，相較于有正常卵巢和月經(jīng)周期的女性患者而言，肥胖更大程度上加重了這一癥狀。胰島素抵抗及其伴隨的代償性高胰島素血癥通過降低性激素結(jié)合球蛋白( sex hormone-binding globulin，SHBG) 的肝合成來增加睪酮的生物活性，加重了高雄激素癥狀，且兩者被認(rèn)為是抑制排卵以及增加卵巢雄激素合成的重要原因。

2.1.1   經(jīng)典胰島素增敏劑  主要包括二甲雙胍與噻唑烷二酮類藥物。①二甲雙胍: 二甲雙胍可以通過促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素的利用從而降低胰島素濃度，且能減少肝糖原的輸出，以治療胰島素抵抗。新近研究表明，二甲雙胍被證實(shí)可治療患者糖代謝受損、保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善慢性炎癥狀態(tài)以及降低雄激素水平，且對(duì)PCOS 患者的生殖有多方位的有益影響。在未妊娠的患者中，二甲雙胍藥物單用被證實(shí)可改善患者的月經(jīng)周期，提高患者的排卵頻率，并減少子宮內(nèi)膜雄激素受體的表達(dá)，從而有益于妊娠的發(fā)生。而在已妊娠的PCOS 患者中，最新研究顯示，二甲雙胍可以減少妊娠期糖尿病的發(fā)生，有效降低胎兒遺傳性疾病相關(guān)的胎兒游離DNA 以及母體游離DNA 水平等指標(biāo)，并在輔助生殖技術(shù)使用中增加活產(chǎn)率。與經(jīng)典PCOS 藥物對(duì)比，二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)用相較于單用羅格列酮可增加PCOS 患者的妊娠率，且對(duì)嬰兒的發(fā)育無明顯不良影響。因而二甲雙胍的作用已得到較普遍的認(rèn)可，在糖耐量受損/2 型糖尿病的肥胖PCOS 患者中，若生活方式干預(yù)無法改善癥狀，推薦應(yīng)用二甲雙胍; 對(duì)于月經(jīng)不調(diào)且不能服用或無法耐受口服避孕藥的PCOS 患者，推薦其作為二線療法。②噻唑烷二酮類藥物: 噻唑烷二酮類藥物通過結(jié)合過氧化物酶體激活受體γ 來改善胰島素抵抗。除有效改善患者胰島素抵抗外，吡格列酮和羅格列酮能降低患者體內(nèi)睪酮及炎癥標(biāo)志物水平，提高PCOS 患者的排卵率。但此類藥物不能有效降低雄激素水平，且可能引起體質(zhì)量增加、低血糖、心血管不良事件及骨密度降低，因而對(duì)PCOS患者，特別是有心臟疾病、骨密度減低以及超體質(zhì)量或肥胖的患者，不推薦將噻唑烷二酮作為PCOS治療的有效手段。

2.1.2   胰高血糖素樣肽-1 ( GLP-1) 受體激動(dòng)劑  GLP-1 是一種腸道產(chǎn)生的具有胰島β 細(xì)胞保護(hù)作用的多肽，可以促進(jìn)胰島素分泌，減輕炎癥反應(yīng)。其受體激動(dòng)劑通過抑制胃腸蠕動(dòng)，從而降低食欲、增加胰島素敏感性，可使肥胖人群體質(zhì)量減輕。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，超體質(zhì)量及正常體質(zhì)量PCOS 患者的GLP-1 分泌均減少，且這種腸激素的分泌不足可影響患者的糖代謝，因而GLP-1 受體激動(dòng)劑被認(rèn)為可改善PCOS 患者的胰島素抵抗及糖代謝異常。在超體質(zhì)量/肥胖的PCOS 患者中，應(yīng)用其受體激動(dòng)劑艾塞那肽在控制體質(zhì)量方面明顯優(yōu)于二甲雙胍，且兩藥聯(lián)用相比于兩種藥物單獨(dú)使用，可以更大程度上改善PCOS 患者的月經(jīng)周期、排卵率、雄激素水平、胰島素抵抗及糖代謝紊亂。另一種受體激動(dòng)劑利拉魯肽則對(duì)服用二甲雙胍減輕體質(zhì)量無效的PCOS 患者有較好的療效。此外，GLP-1 受體激動(dòng)劑可以降低體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平及血脂水平，促進(jìn)脂肪再分配，直接減輕肝臟脂肪變性及炎癥反應(yīng)程度，改善脂肪肝，因而這類藥物也可用于PCOS 患者脂肪肝的治療。雖然多項(xiàng)小樣本研究證實(shí)GLP-1 受體激動(dòng)劑在超重/肥胖PCOS 患者中改善代謝癥狀有顯著的療效，但仍缺乏大型的ＲCT 的證據(jù)，且其在正常體質(zhì)量及正常糖耐量PCOS 患者中應(yīng)用的研究仍不足，因而現(xiàn)階段此類藥物更適用于有減輕體質(zhì)量需要或合并糖代謝紊亂的PCOS 患者。

2.1.3  阿卡波糖  阿卡波糖可通過競爭性抑制α-糖苷酶進(jìn)而減少糖類在小腸中的吸收，調(diào)節(jié)腸道菌群，并增加患者餐后GLP-1 水平，從而達(dá)到治療胰島素抵抗的作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，其在PCOS 患者改善代謝和激素水平方面有同二甲雙胍相類似的治療作用，但其胃腸道不良反應(yīng)較少。最新一項(xiàng)包含6 項(xiàng)ＲCT 的meta 分析表明，阿卡波糖可降低血清中睪酮、三酰甘油及低密度脂蛋白( LDL) 水平，且與二甲雙胍相比其對(duì)患者排卵率和月經(jīng)狀況改善的作用相仿。但受研究樣本大小的限制，很多結(jié)果仍具不確定性，需大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其治療效果。

2.1.4 小檗堿  小檗堿( 又稱黃連素) 是傳統(tǒng)中藥成分，有清熱解毒、調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)的作用，其有效成分不進(jìn)入血液。研究發(fā)現(xiàn)其可通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)和增生、下調(diào)游離脂肪酸水平，恢復(fù)PCOS 患者的胰島功能，改善胰島素抵抗。近年來小檗堿在PCOS 患者治療上的作用受到重視，與他汀類聯(lián)用可顯著改善口服避孕藥引起的高膽固醇血癥。與二甲雙胍相比，小檗堿同樣具有降低血糖、改善血脂、糾正激素紊亂及減輕體質(zhì)量的作用，并由此改善PCOS 的癥狀。研究證明，在應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的患者中聯(lián)用小檗堿或在來曲唑的治療中加用小檗堿，較之與單一療法治療均能更顯著地提高PCOS 患者的妊娠率及活產(chǎn)率，且胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較少。但目前為止，對(duì)小檗堿對(duì)PCOS 治療作用的研究依然有限，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

2.2   調(diào)脂抗炎治療

PCOS 患者血脂異常及發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增加，其表現(xiàn)包括總膽固醇、LDL 和三酰甘油的升高，以及具有心臟保護(hù)功能的高密度脂蛋白(HDL)水平降低。與此同時(shí)，PCOS 患者體內(nèi)慢性持續(xù)性低度炎癥被認(rèn)為在胰島素抵抗及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生中起重要作用，因而對(duì)PCOS 患者有必要進(jìn)行調(diào)脂抗炎的治療。

他汀類藥物已被證實(shí)可以顯著降低PCOS 患者血清中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇( LDL-Ch) 的水平，因而可減少患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。最新研究證實(shí)，通過抑制膽固醇的生物合成，他汀類藥物可以在體外抑制卵巢卵泡膜細(xì)胞中的甾體激素合成，降低患者體內(nèi)的雄激素水平，并具有抗氧化活性和緩解慢性炎癥的作用，因而他汀類的藥物在PCOS 患者的治療中可能有多重效應(yīng)。有報(bào)道顯示，6個(gè)月阿托伐他汀的治療可增加PCOS 患者空腹胰島素水平，降低胰島素的敏感性，因此這類藥物對(duì)PCOS 的長期影響仍不明確，需大型的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。在患者沒有血脂紊亂及心血管基礎(chǔ)疾病等影響因素時(shí)，他汀類藥物不作為PCOS 治療指南的推薦藥物。

除他汀類藥物外，二甲雙胍及小檗堿也已被證實(shí)可以改善PCOS 患者的脂代謝，緩解患者高膽固醇血癥。

2.3 高雄激素的治療

在PCOS 的生化指標(biāo)異常中，血清睪酮和/或雄烯二酮水平升高是最為常見。大量證據(jù)表明，卵巢是高雄激素血癥的主要來源，且卵泡膜細(xì)胞合成雄激素水平增加是導(dǎo)致PCOS 高雄激素的重要原因。目前臨床研究亦提示高雄激素加重PCOS 患者的胰島素抵抗，加速代謝紊亂的發(fā)生，因此治療高雄激素對(duì)于PCOS 代謝紊亂的改善亦至關(guān)重要。

2.3.1   口服避孕藥  包括抗雄激素或雌孕激素，尤其適用于月經(jīng)不調(diào)的患者。孕激素與炔雌醇均可減少卵巢雄激素合成，而孕激素還可通過競爭性地抑制睪酮向二氫睪酮的轉(zhuǎn)化及二者與雄激素受體結(jié)合來減弱雄激素的作用。孕激素與炔雌醇的復(fù)合制劑復(fù)方環(huán)丙孕酮炔雌醇( 達(dá)英－ 35) ，可有效改善高雄激素血癥。有最新的涉及14 ～ 19 歲PCOS 患者的交叉試驗(yàn)表明，在青少年中達(dá)英－ 35 改善痤瘡和黃體生成素( LH) 與促卵泡激素( FSH) 的比值( LH/FSH)的作用優(yōu)于安宮黃體酮［59］。然而已有多項(xiàng)研究證實(shí)，口服避孕藥可能加重患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂。相比于低劑量的氟他胺－ 二甲雙胍聯(lián)合治療，達(dá)英－ 35 可能通過增加卵泡抑素及脂肪細(xì)胞因子引發(fā)PCOS患者的體質(zhì)量增加和三酰甘油水平的上升。涉及22 項(xiàng)研究的meta 分析表明，口服避孕藥因影響脂代謝有增加靜脈血栓的可能，且增加體內(nèi)的抗炎因子脂聯(lián)素及白細(xì)胞介素( IL-6) 和單核細(xì)胞趨化蛋白－ 1 ( monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)

等炎癥因子水平。因而有學(xué)者認(rèn)為單用口服避孕藥在調(diào)經(jīng)和降低雄激素時(shí)需監(jiān)測代謝指標(biāo)的變化。此外，屈螺酮是一類新型具有抗雄激素特性的孕激素，常聯(lián)合炔雌醇制成復(fù)方劑使用，其對(duì)患者脂代謝的不良影響較小，但其長期( ＞ 12 個(gè)月) 服用以治療多毛癥的效果不如環(huán)丙孕酮。

2.3.2   螺內(nèi)酯  螺內(nèi)酯為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，有研究表明，其不僅可通過競爭性結(jié)合雄激素受體，降低外周組織對(duì)雄激素的敏感性，且可以顯著抑制雄激素合成所需的17α－羥化酶和17、20 裂解酶活性，故起到降低雄激素的作用。已有報(bào)道證實(shí)螺內(nèi)酯可降低血清中游離脂肪酸水平，且已知游離

脂肪酸參與了胰島素抵抗的發(fā)展，因而對(duì)PCOS患者的胰島素抵抗有一定治療作用。與傳統(tǒng)口服避孕藥醋酸環(huán)丙孕酮相比，其對(duì)患者的脂代謝無明顯不良影響。另一項(xiàng)涉及198 名PCOS 患者的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)低劑量螺內(nèi)酯( 50 mg /d) 與二甲雙胍聯(lián)用對(duì)血清睪酮的降低作用優(yōu)于單獨(dú)用藥。由于單用螺內(nèi)酯可能導(dǎo)致不規(guī)則或重度陰道出血，因而其常需與周期性復(fù)方口服避孕藥聯(lián)合使用。目前，尚無致胎兒畸形的報(bào)道，但螺內(nèi)酯可以通過胎盤，故需考慮螺內(nèi)酯對(duì)胎兒發(fā)育的影響，臨床上在再次妊娠前一般認(rèn)為需停用螺內(nèi)酯至少4個(gè)月。

2.3.3  氟他胺  氟他胺為非甾體類抗雄激素藥物，是5α-還原酶的競爭性抑制劑，其類似物非那雄胺也有類似作用。研究提示小劑量氟他胺與達(dá)英35聯(lián)用更顯著地降低總睪酮、游離睪酮、硫酸脫氫表雄酮水平，并顯著增加血清中SHBG 水平。與口服避孕藥相比，其對(duì)患者糖脂代謝的影響更小。且因其存在可能的肝毒性，在臨床上不推薦使用該藥。而由于僅有一項(xiàng)涉及40 例病例的雙盲對(duì)照研究支持，非那雄胺用于治療PCOS 患者的有效性和安全性仍然存在爭議。

3 小結(jié)

PCOS 是一種貫穿女性一生的疾病，可引起兒童期女性的腎上腺功能早現(xiàn)，青春期、育齡期女性月經(jīng)紊亂、不孕不育及子宮內(nèi)膜疾病，并增加患者罹患糖尿病、心血管疾病和腫瘤的危險(xiǎn)性。隨著研究的不斷進(jìn)展，PCOS 患者的生活方式干預(yù)及藥物相結(jié)合的綜合治療被認(rèn)為是有效改善患者癥狀、增加妊娠率并減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的有效手段。此外，現(xiàn)階段藥物治療已發(fā)展為降低雄激素、改善胰島素抵抗、抗炎調(diào)脂及促排卵等聯(lián)合治療。其中二甲雙胍等治療胰島素抵抗藥物，雖缺乏大量ＲCT 證據(jù)的支持，但現(xiàn)已在臨床上得到了較為廣泛的應(yīng)用，并取得了一定的療效。GLP-1 受體激動(dòng)劑、阿卡波糖、他汀類及小檗堿等改善糖脂代謝的藥物雖無明確適應(yīng)證及大樣本的ＲCT 證據(jù)，但已被多項(xiàng)小樣本臨床應(yīng)用研究證實(shí)在PCOS 患者治療中有多重效應(yīng)，在糾正患者的代謝綜合征的同時(shí)，還可不同程度地降低患者體質(zhì)量、改善激素水平及促進(jìn)排卵，當(dāng)然這些效用仍需要進(jìn)一步證實(shí)。這或許預(yù)示著以改善胰島素抵抗為核心的治療代謝綜合征為主要手段的PCOS 綜合治療，正逐漸成為當(dāng)今治療的一個(gè)新的切入點(diǎn)。