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三、肝硬化中腎功能不全的致病機制的新觀點
1、腎功能不全與感染 / 炎癥，不僅僅是血管舒縮性腎病的證據(jù)
腎功能不全是慢性肝衰竭急性加重（ACLF）的一個定義性特征，發(fā)生在約35%的ACLF患者中。ACLF被定義為「之前已存在的慢性肝臟疾病急性惡化，通常與突發(fā)事件有關(guān)，由于多器官衰竭，還與3個月時死亡率增加有關(guān)。也被牽連在腎功能不全中的炎癥反應失調(diào)和感染被認為是ACLF的標志。目前還不清楚這些患者中哪些是經(jīng)典的HRS，哪些是繼發(fā)于炎癥的腎功能不全。
Thabut等人發(fā)現(xiàn)約40%的功能性腎衰竭的肝硬化患者（包括伴或不伴感染的HRS）中出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征（SIRS）。在這些患者中，住院死亡率是68%，顯著高于沒有SIRS的患者。他們認為SIRS在肝硬化和急性功能性腎衰竭的患者中出現(xiàn)是一項獨立的預測因素，治療SIRS能潛在的降低死亡率。
SIRS在腎功能不全中起重要作用的進一步證據(jù)來源于使用抗炎癥藥物如乙酮可可堿改善了酒精性肝炎患者的腎功能或顯著降低了發(fā)生腎衰竭的風險的研究。乙酮可可堿在這一背景下的治療效應可能部分由于其對微循環(huán)的血液流變學效應和有益效應，因此導致腎臟血流量的改善。酒精性肝炎的患者發(fā)生腎功能不全的機制不同于經(jīng)典的HRS患者似乎有道理，因為使用特利加壓素治療酒精性肝炎的腎功能不全的患者，對其生存率具有負效應。
腎功能不全還可能發(fā)生在消化道出血后。感染/炎癥可能也在其中發(fā)揮作用。已知許多消化道出血之后的急性腎損傷的病例是低血容量后急性腎小管壞死的結(jié)果。但是，也有證據(jù)顯示消化道出血之后有暫時性的血漿內(nèi)毒素水平升高，內(nèi)毒素血癥在發(fā)生肝硬化急性腎功能不全中起關(guān)鍵作用。
肝硬化患者中腎功能不全的炎癥機制目前還不清楚，但有一個假設(shè)是：在肝硬化中腸道細菌易位增加，使得腎臟疊加如感染的炎癥刺激。這一假設(shè)被預防性使用諾氟沙星的選擇性腸道去污染的研究所支持，該研究報道患者腎功能不全的發(fā)生率降低并且生存率改善。細菌產(chǎn)物對腎小管的直接效應的降低可能調(diào)節(jié)了這一腸道去污染效應。
有些被認為是HRS的肝硬化患者的腎臟顯示出急性腎損傷的組織學證據(jù)。然而，被描述的患者很可能有與感染和/或炎癥相關(guān)的腎功能不全。Mandal等人的一項研究報道光鏡和電鏡檢查變更了5例患者HRS的診斷。他們在光鏡下觀察到急性腎小管壞死的證據(jù)，而電鏡證實是近端腎小管壞死。很重要的聲明一下，在這項研究中，標本來源于尸檢，因此觀察到的變化可能反映了終端變化。
已認識到通過炎癥細胞因子介導的腎小管細胞的凋亡發(fā)生在與內(nèi)毒素血癥有關(guān)的腎功能不全中。相似的病理生理過程可能也存在于感染/炎癥有關(guān)的腎功能不全的肝硬化患者中。這些觀察結(jié)果提示免疫機制在介導腎臟損傷中很重要，血液動力學因素并不是獨立的。
進一步的證據(jù)支持肝硬化患者中的腎功能不全不僅僅只是功能性腎衰竭的假設(shè)，并且腎小管損傷的發(fā)生來自于顯示小管損傷的標志物在有些肝硬化腎功能不全的患者中升高的研究。
Rector等人觀察到尿液β2-MG水平在被認為是HRS的肝硬化患者中較對照組升高。NGAL是腎小管表達的一種蛋白，在腎小管損傷時上調(diào)。診斷為HRS的患者顯示出血漿和尿液NGAL水平較穩(wěn)定的肝硬化患者升高。這些研究者很有可能確實描述的就是與感染/炎癥有關(guān)的腎功能不全患者，而不是HRS患者。
一個存在的普遍誤解是認為在HRS中腎臟形態(tài)學正常。因此當移植給沒有肝臟疾病的患者時，腎臟的功能正常。然而，高達21%的被認為是HRS的患者在肝移植后30天仍然有持續(xù)的腎功能不全。相似地，高達42%的患者在肝移植后有持續(xù)的腎衰竭，提示可能有潛在的內(nèi)在的腎實質(zhì)損害。
有趣的是，繼發(fā)于酒精消耗過量的腎功能不全的肝病患者很少能腎功能恢復。這就與我們目前的想法吻合，在某些腎功能不全的患者中有炎癥基礎(chǔ)導致的腎小管損傷，因為酒精性肝炎腎功能不全的患者顯示出血清TNF-α水平升高。Gonwa等同樣證實這組患者較沒有腎功能不全的肝硬化患者在肝移植后有顯著較高的進展至ERSD的發(fā)生率。（10%vs0.8%，P<0.005）。
基于不斷涌現(xiàn)的關(guān)于HRS病理生理機制的新概念，國際腹水俱樂部最近的一篇報道提議，在腎功能不全的肝硬化患者中，除了控制腎臟血流量外，還有許多其他因素可以損害GFR，如感染性刺激后的內(nèi)皮功能失調(diào)。
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