庫欣綜合征（Cushing 綜合征）是由糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所引起疾病的總稱。按病因可分為依賴促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和不依賴 ACTH 的 Cushing 綜合征，其中引起不依賴 ACTH 的 Cushing 綜合征的疾病包括：腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、不依賴 ACTH 的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生和不依賴 ACTH 的雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生。

手術(shù)是治療 Cushing 綜合征的首選方法，但在病人有手術(shù)禁忌癥時(shí)，往往需要藥物治療。本文就主要介紹了使用米非司酮治療 Cushing 綜合征的臨床療效評(píng)估，由來自美國密歇根大學(xué)的 Andreas 博士于 2015 年發(fā)表在 AACE Clinical Case Reports 雜志。

病例一  病史簡介

41 歲男性，主因體重增加（過去 5 年內(nèi)體重增加 50 磅）、性腺功能減退伴疲乏、痤瘡和肌無力就診。既往高血壓、肥胖、神經(jīng)鞘瘤、甲狀腺結(jié)節(jié)合并 Carney 綜合征，并有 Carney 綜合征家族史。體格檢查可見：滿月臉、向心性肥胖、下腹部出現(xiàn)紫色條紋、四肢多處瘀斑、肢體近端無力。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿游離皮質(zhì)醇（UFC）141 μg/24 h （參考范圍 3.5-45 μg/24 h），ACTH 明顯降低（5 pg/mL），皮質(zhì)醇分泌增多伴晝夜節(jié)律消失；腎上腺 CT 檢查提示：雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生。

診療經(jīng)過

患者診斷為不依賴 ACTH 的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生（又稱原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病，PPNAD），首選治療為雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。但由于患者 BMI 為 44.4 Kg/m²，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)前予以米非司酮治療（劑量由最初的 300 mg/d 增至 900 mg/d）。治療 9 個(gè)月后，體重由 310 磅下降到 266 磅；滿月臉、腹部紫紋和肌無力癥狀均有緩解。由于患者血鉀濃度降低，加用安體舒通維持血鉀和血壓。在治療后 2 個(gè)月和 7 個(gè)月，分別可以檢測到 ACTH 和脫氫表雄酮（DHEAS），這說明在下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸（HPA）恢復(fù)之前臨床癥狀已經(jīng)明顯緩解。

與預(yù)期的一樣，ACTH 恢復(fù)的比 DHEAS 要更早。在米非司酮治療 9 個(gè)月后，病人進(jìn)行了右側(cè)腎上腺全切 左側(cè)腎上腺部分切除。術(shù)后使用氫化可的松替代治療。術(shù)后一個(gè)月患者 ACTH 濃度為 64 pg/mL，腎素以及醛固酮均在正常水平，因此停用氫化可的松。術(shù)后 5 個(gè)月后隨訪，無庫欣綜合征復(fù)發(fā)的癥狀和體征。

病例二 病史簡介

65 歲男性，2001 年診斷為腎上腺大結(jié)節(jié)性增生繼發(fā)庫欣綜合征（UFC：207 μg/24 h，參考范圍 20-90 μg/24 h；ACTH<5pg/ml）。在 2010 年前一直使用酮康唑（可使皮質(zhì)醇生成減少），直至 2011 年由于 Cushing 綜合征癥狀持續(xù)存在，于當(dāng)年 1 月份進(jìn)行了右側(cè)腎上腺切除術(shù)。術(shù)后患者 Cushing 綜合征癥狀仍存在，但由于患者合并限制性肺通氣障礙引起的低氧血癥，并不適合進(jìn)行左側(cè)腎上腺切除術(shù)。

繼續(xù)使用酮康唑 200 mg 2 次 /d，但 UFC 仍在較高水平：113 μg/24 h（參考范圍：3.5-45 μg/24 h）, 于是酮康唑劑量增至 600 mg/d。此時(shí) UFC 恢復(fù)至正常水平 30 μg/24 h，但 ACTH 仍然無法檢測，同時(shí)滿月臉肌無力等癥狀并無明顯緩解。另外由于患者合并性功能減退、椎體壓縮畸形、乏力、失眠、腎結(jié)石、廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化，患者換用米非司酮治療，劑量由最初的 300 mg/d 增至 600 mg/d。在治療過程中，患者體重下降 12 磅，并且癥狀明顯緩解。治療 2 周后失眠癥狀改善，治療 3 個(gè)月后性欲、肌無力癥狀改善，停止睪酮替代治療。ACTH 和 DHEAS 水平的恢復(fù)表明 HPA 軸功能恢復(fù)。

經(jīng)驗(yàn)討論

手術(shù)是治療 Cushing 綜合征的首選，對于腎上腺大結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)性增生的手術(shù)方法是雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，并已有對腎上腺大結(jié)節(jié)性增生行單側(cè)腎上腺切除術(shù)治療成功的報(bào)道。雖然手術(shù)治療成功率很高，但部分患者在手術(shù)前仍需使用藥物治療。但目前并無良好的生化指標(biāo)用來評(píng)估不依賴 ACTH 的 Cushing 綜合征藥物治療療效。

米非司酮的作用機(jī)制是阻斷糖皮質(zhì)激素受體，但由于長期接受米非司酮治療的 Cushing 綜合征患者反饋系統(tǒng)減弱，因此血清中皮質(zhì)醇、ACTH 濃度以及 UFC 水平并不能夠準(zhǔn)確反映患者病情。但是通過對上述病例隨訪發(fā)現(xiàn)，ACTH 和 DHEAS 可以用來評(píng)價(jià)治療效果。Debono 教授等對分泌皮質(zhì)醇的單側(cè)腎上腺腺瘤使用米非司酮治療效果研究發(fā)現(xiàn)：即使短期使用糖皮質(zhì)受體拮抗劑治療也可恢復(fù)皮質(zhì)醇白日分泌節(jié)律。治療前血 ACTH 水平為 8.6pg/ml，治療后升至 61.8pg/ml。

在本文中提到的兩位患者，ACTH 在米非司酮治療 2-3 個(gè)月后 ACTH 并沒有回到升高，可能是這兩位患者病情比 Debono 教授研究中研究對象病情要更嚴(yán)重?；颊咭?ACTH 在 Cushing 綜合征癥狀緩解后逐漸升高，正如我們預(yù)期的，ACTH 首先恢復(fù)，其次是腎上腺網(wǎng)狀帶和 DHEAS 功能的恢復(fù)。第二例病例中提到的患者，使用酮康唑治療 UFC 回到正常水平并不代表 Cushing 綜合征癥狀已經(jīng)緩解。無論是短期還是長期使用類固醇合成抑制劑并不能使 HPA 軸恢復(fù)正常，盡管 UFC 已經(jīng)在正常范圍內(nèi)。但本文中提到的兩例患者，使用糖皮質(zhì)受體拮抗劑卻可以影響 HPA。

臨床啟示

通過對該兩位患者觀察隨訪發(fā)現(xiàn)，作為糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的代表藥，米非司酮可以用來治療 Cushing 綜合征。并且 ACTH 和 DHEAS 可以作為米非司酮治療效果的監(jiān)測指標(biāo)。