第一部分：房顫患者管理的指南更新

CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)

　　從2012年開始，國內(nèi)外關(guān)于房顫的指南不斷更新。對于房顫的卒中風(fēng)險的評估存在著一個逐漸發(fā)展的過程。最初使用的CHADS2評分系統(tǒng)將心衰，高血壓，高齡，糖尿病，既往卒中或者TIA病史都納入了這個評分系統(tǒng)。分?jǐn)?shù)越高，發(fā)生卒中的風(fēng)險越大。

　　當(dāng)時，很多指南都推薦使用CHADS2評分系統(tǒng)來評估房顫患者的卒中風(fēng)險，包括2016年ACC房顫管理指南、2010年ESC房顫管理指南、2012年房顫抗凝治療中國專家共識、加拿大房顫管理指南、美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）房顫管理指南等。此后，有更多的研究發(fā)現(xiàn)，血管疾病、女性、高齡（65-74歲）也都是房顫患者發(fā)生卒中的高危因素。

　　于是，就誕生了CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)。在CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)中，心衰，高血壓，糖尿病各計1分。高齡（≧75歲）、有既往卒中、血栓栓塞史或者TIA史計2分。此外，新增的指標(biāo)包括血管疾病、女性、高齡（65-74歲）各計1分。因此，CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)的最高得分為9分。

　　CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)的優(yōu)點在于將原來CHADS2評分系統(tǒng)中低風(fēng)險的患者進(jìn)行了更精確的識別。CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)提高了對于血栓栓塞風(fēng)險的預(yù)測能力，顯著改善了中低危卒中的分類，重新劃分了患者尤其是老年女性患者的卒中風(fēng)險。CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)已經(jīng)為臨床廣泛采用。

　　因此，近年的房顫管理指南，例如2012年ESC的房顫管理指南，歐洲非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑指南，2014年NICE房顫管理指南，2014年ACC/AHA房顫管理指南等，一致推薦使用CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)。

　　當(dāng)然，臨床評分系統(tǒng)是基于最新的臨床研究而開發(fā)出來的，本身也是在不斷的發(fā)展中的。房顫尤其是無癥狀的房顫，有時候很難發(fā)現(xiàn)。這就需要進(jìn)行長時間的監(jiān)測，例如24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測（Holter），2-4周長程Holter，植入式芯片等手段。研究結(jié)果顯示，隨著監(jiān)測時間的延長，房顫的頻率和持續(xù)時間也明顯延長。因此，對于房顫患者預(yù)防卒中采用的是CHA2DS2-VASc風(fēng)險評分制度，而不能僅僅根據(jù)患者的主訴，或者門診的發(fā)現(xiàn)。

HAS-BLED評分系統(tǒng)

　　同時，臨床上還需要進(jìn)行出血風(fēng)險評估，即HAS-BLED評分系統(tǒng)。高血壓，腎或肝功能障礙，卒中史，出血史，INR值不穩(wěn)定，高齡（﹥65歲），藥物或酒精依賴各計1分。與其他的出血風(fēng)險評估相比較，HAS-BLED評分系統(tǒng)敏感性高，可以顯著增加高危出血患者的檢出率。因此，臨床上接收一個房顫患者，必須同時進(jìn)行CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分。

　　最新的指南推薦：根據(jù)CHA2DS2-VASc評分進(jìn)行卒中風(fēng)險的評估，同時根據(jù)HAS-BLED評分進(jìn)行出血風(fēng)險的評估。如果患者是男性，CHA2DS2-VASc=0；或者女性，CHA2DS2-VASc=1，則不需要進(jìn)行抗凝。

　　如果分?jǐn)?shù)足夠高，則應(yīng)該根據(jù)患者的臨床特征和本人及家屬的意愿，來制定抗凝策略。使用何種抗凝策略，則需要反復(fù)權(quán)衡利弊和考慮患者的具體情況。如果患者不能耐受抗凝，或者有禁忌癥，根據(jù)2014年NICE指南，則可以進(jìn)行左心耳封堵術(shù)。同時，患者的病情也是在不斷變化中的。所以，臨床上也要定期地重新進(jìn)行評估，至少每年一次。

新型口服抗凝藥（NOACs）

　　隨著新型口服抗凝藥（NOACs）的陸續(xù)上市，其在指南中的地位也不斷上升。2006年美國和歐洲的指南都推薦華法林；從2012年優(yōu)先推薦華法林，新型口服抗凝藥（NOACs）的推薦級別在華法林之后；2012年之后，新型口服抗凝藥的推薦級別與華法林相同，有些指南甚至優(yōu)先推薦新型口服抗凝藥（NOACs）。

　　新型口服抗凝藥（NOACs）簡便，安全，有效，可以明顯改善生活質(zhì)量，不需要監(jiān)測INR，很少與食物和其他藥物產(chǎn)生相互作用。2014年美國ACC/AHA/HRS的房顫管理指南中，新型口服抗凝藥（NOACs）已經(jīng)成為一級推薦（ⅠB級），其中提到了達(dá)比加群，利伐沙班，阿哌沙班。指南中提到，如果服用華法林不能將INR穩(wěn)定地控制在治療窗內(nèi)，都建議采用新型口服抗凝藥（NOACs）。

　　2014年美國ACC/AHA/HRS的房顫管理指南中，對于伴有慢性腎功能不全的患者，尤其是終末期慢性腎功能不全，或者正在進(jìn)行間斷透析的腎衰患者，應(yīng)該使用華法林，INR維持在2.0-3.0。在服用新型口服抗凝藥（NOACs）前，要詳細(xì)評估患者的腎功能，以后每年要至少評估一次。

　　對于慢性腎功能不全的患者，要調(diào)整新型口服抗凝藥（NOACs）的劑量；例如，達(dá)比加群，對于肌酐清除率﹤15 mL/min的患者，不推薦使用；對于15-30 mL/min的患者，推薦75 mg bid。

房顫患者圍手術(shù)期的抗凝管理

　　對于圍手術(shù)期患者的抗凝管理，拔牙，洗牙，白內(nèi)障，皮膚活檢，屬于極低危出血風(fēng)險的手術(shù)，抗凝治療不需要中斷。心臟植入裝置，例如心臟起搏器，ICD，CRTD等的植入，屬于低危出血風(fēng)險的手術(shù)，不需要提前很多天終止抗凝治療。腹腔，胸腔，骨科等屬于中危出血風(fēng)險手術(shù)。心臟，大血管，神經(jīng)外科，肺切除術(shù)，屬于高危出血風(fēng)險手術(shù)。

　　對于中高危出血風(fēng)險的手術(shù)，抗血小板藥物停用5-7天；華法林停用5天，新型口服抗凝藥（NOACs）停用2-3天或者1-2天（低危）。

第二部分：房顫患者的口服抗凝藥物臨床常見問題的解答

NOACs在房顫卒中預(yù)防中的四大研究：

1.RE-LY研究：達(dá)比加群

2. Rocket-AF研究：利伐沙班

3.ARISTOTLE研究：阿哌沙班

4. ENGAGE-AF研究：依度沙班

NOACs四種藥物：

1.達(dá)比加群，作用靶點為Ⅱa因子，80%從腎臟清除，腎功能不全的患者要謹(jǐn)慎使用。房顫卒中預(yù)防的常用劑量為150 mg，Q12 h；對于腎功能不全和高齡患者，推薦劑量為110 mg，Q12 h；

2. 利伐沙班，作用靶點為Ⅹa因子，臨床常用劑量為20 mg，Qd。肌酐清除率<50 ml/min的患者，推薦劑量為15="">

3. 阿哌沙班，作用靶點為Ⅹa因子，常規(guī)劑量5 mg，Q12 h；

4. 依度沙班，作用靶點為Ⅹa因子，常規(guī)劑量60 mg，Qd。

NOACs不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)嗎？

　　一般不需要常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，也不需根據(jù)患者的凝血指標(biāo)進(jìn)行劑量和服藥間隔的調(diào)整。但在一些情況下需要急查凝血指標(biāo)，如臨床出現(xiàn)出血事件、血栓栓塞事件、新的病情變化需進(jìn)行急診手術(shù)前等。

　　此外，一些特殊情況下需要加查凝血指標(biāo)，如新增其他可能存在相互作用的藥物，存在肝臟或腎臟功能不全或懷疑患者近期藥物過量時。

　　如果患者從新開始口服抗凝藥，口服NOACs后24小時以上采血才能評估患者真實的凝血功能。

　　NOACs的達(dá)峰時間較短，臨床測凝血指標(biāo)時，要注意是處于藥物的峰值還是谷值。一般藥物峰值是在3 h左右。

　　一般華法林必須監(jiān)測PT-INR，根據(jù)INR調(diào)整劑量。但達(dá)比加群、利伐沙班等NOACs并非如此，需要根據(jù)說明書的規(guī)定劑量使用，如果臨床上發(fā)現(xiàn)INR升高1-2倍，但不作為調(diào)整劑量和減量的指標(biāo)。如果使用達(dá)比加群時測定的APTT是正常上限的2倍以上，并且是在達(dá)比加群谷濃度時測定，提示有出血風(fēng)險，需引起臨床醫(yī)生的重視。

注意藥物之間的相關(guān)作用

　　NOACs不能與酮康唑類抗真菌藥合用；達(dá)比加群、阿哌沙班不能與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥等藥物合用；達(dá)比加群與維拉帕米合用時，血藥濃度增加180%，需要減量。

不同類型抗凝藥物之間如何轉(zhuǎn)換？

　　如果醫(yī)生建議患者由華法林轉(zhuǎn)換為NOACs時，應(yīng)在華法林穩(wěn)定期測定PT-INR，如INR≤2.0，當(dāng)天可以口服NOACs，同時停掉華法林；如INR在2.0-2.5，當(dāng)天停掉華法林，第2天口服NOACs；如INR≥2.5，暫停華法林，第二天再進(jìn)行檢測INR，同時預(yù)估患者何時INR<>

　　口服抗凝藥轉(zhuǎn)換的原則發(fā)表于2013年《Europace》雜志，那么注射藥物如何轉(zhuǎn)換呢？例如普通肝素，代謝很快，停藥后在半衰期±2 h時可轉(zhuǎn)換為NOACs；如果為低分子肝素，例如克賽Q12 h，早上9點注射，晚上9點停止下一次注射，轉(zhuǎn)換為NOACs即可；如果是阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物轉(zhuǎn)換為抗凝藥物治療時，直接在下次服用阿司匹林或氯吡格雷時轉(zhuǎn)換為NOACs即可。總的原則是，在藥物轉(zhuǎn)換時既要保持抗凝作用，又要最大限度減少出血的風(fēng)險。

　　另外一種情況是，從NOACs轉(zhuǎn)換為華法林時，由于剛開始啟動華法林治療時處于高凝狀態(tài)，傳統(tǒng)方法是先與低分子肝素合用3-5天，當(dāng)華法林藥效發(fā)揮后，INR達(dá)標(biāo)后停用克賽。同樣機(jī)理可以推出，如果患者正在使用NOACs，可以使NOACs與華法林重疊使用幾天，重疊時監(jiān)測INR，INR穩(wěn)定上升并即將達(dá)到抗凝治療目標(biāo)INR值，停用NOACs，繼續(xù)使用華法林，完成轉(zhuǎn)換。

　　特別需要注意的是，如果患者腎功能不全，轉(zhuǎn)換時要重點考慮藥物濃度和加強(qiáng)INR值的監(jiān)測。腎功能不全并不是指肌酐的值是否是正常上限，而是肌酐清除率的計算。

患者提出的難題：吃錯藥，如何處理？

　　如果是NOACs，說明書規(guī)定Qd服用，例如利伐沙班，患者漏服的時間<12 h，處理措施是補(bǔ)服；漏服的時間="">12 h，處理措施是跳過今天，不再服用藥物，從明天開始?？傊?，Qd的NOACs漏服的處理方式，是以12 h為界。如果是一天兩次的NOACs，如達(dá)比加群，漏服的時間≤6 h，補(bǔ)服；>6 h，不再補(bǔ)服。

　　如果患者口服了雙倍劑量，例如利伐沙班（Qd）醫(yī)生的處方為早晨1天1片，而患者口服了2片，推薦的處理措施是，第二天早晨正常按1天1次，1次1片繼續(xù)口服。如果是達(dá)比加群，醫(yī)生處方為1天2次，患者在某一頓口服了雙倍劑量，處理措施為下一頓空一次。第2天按正常方式口服。如果患者口服過量，需立即住院監(jiān)測。

老年合并慢性腎功能不全的房顫患者如何處理？

　　慢性腎功能不全雖未列入CHA2DS2-VASc評分，但是房顫患者血栓栓塞的獨立危險因素，也是容易引發(fā)出血的獨立危險因素，現(xiàn)在不推薦NOACs用于腎臟透析的患者，因為目前沒有相關(guān)的研究和數(shù)據(jù)。

　　達(dá)比加群的說明書中明確寫道，如果肌酐清除率在30-49 ml/min，劑量減為110 mg，bid。只有美國指南推薦，肌酐清除率15-30 ml/min，進(jìn)一步減量為75 mg，bid，我國未推薦。美國指南建議，與維拉帕米合用或者≥80歲的老年患者，肌酐清除率為30-45 ml/min，達(dá)比加群劑量為75 mg，bid。

　　利伐沙班對腎功能的限制稍微松點，肌酐清除率≥15 ml/min，都可以使用利伐沙班抗凝。肌酐清除率<15 ml/min，不能使用。肌酐清除率在15-49="" ml/min時的腎功能不全患者，利伐沙班的劑量推薦為15="" mg="">

　　根據(jù)臨床研究顯示，NOACs是房顫合并輕到中度慢性腎功能不全患者較好的選擇。

如何處理臨床出血的并發(fā)癥？

　　達(dá)比加群拮抗劑在國外已批準(zhǔn)，但國內(nèi)還沒有，臨床醫(yī)生目前只能及時發(fā)現(xiàn)出血。如果患者輕度出血，如牙齦出血或咳痰有血絲，例如一例患者使用達(dá)比加群藥物，在接受肝素化的介入操作時出現(xiàn)了比較粘稠的血痰，這時采取的措施是，停用24 h的達(dá)比加群藥物，24 h后恢復(fù)。

　　對于NOACs治療期間患者進(jìn)行起搏器的更換，如果腎功能良好，嚴(yán)格根據(jù)藥物說明書的指導(dǎo)，一般停藥24 h進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后根據(jù)肌酐清除率，一般24-78 h恢復(fù)抗凝藥，注意在手術(shù)前后不能用低分子肝素過度。

房顫合并冠心病時如何選擇抗血小板和抗凝藥物的兩聯(lián)、三聯(lián)治療？

　　對于穩(wěn)定冠心病患者，必須進(jìn)行抗血小板和抗凝合并用藥時，根據(jù)2013年的文獻(xiàn)，華法林+氯吡格雷在療效和安全性方面，等于或優(yōu)于抗血小板和抗凝藥物的三聯(lián)治療，推薦華法林合并氯吡格雷的兩聯(lián)治療。

　　在2014年心律失常協(xié)會的指南中，關(guān)于ACS患者或擇期PCI的患者，需要同時考慮房顫和抗凝治療的問題，分四步。對于非瓣膜性房顫患者，第一步使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中的風(fēng)險。如果為1分的患者，第二步需要評估出血風(fēng)險。第三步，個體臨床情況評估（冠脈情況），評估患者是否為穩(wěn)定的勞力性心絞痛或ACS。第四步，根據(jù)患者不同的情況啟用不同的抗栓方案。

　　總的原則是，如果患者需要口服抗凝藥+阿司匹林+氯吡格雷，要求患者是擇期PCI治療，而且支架為新一代藥物洗脫支架或裸支架，可以進(jìn)行三聯(lián)治療1個月，1個月到1年需要兩聯(lián)治療，1年后病情穩(wěn)定可以停掉抗血小板藥物，一直使用抗凝藥物。

　　如果是急性冠脈綜合征，總的原則是，盡量在患者安全的前提下，三聯(lián)治療6個月，6個月以內(nèi)根據(jù)情況縮短，6個月到1年期間兩聯(lián)治療，病情穩(wěn)定1年以上口服單個抗凝藥物。

　　另外，還有PIONEER房顫PCI、RE-DUAL PCI研究等都是還未揭曉的房顫患者PCI術(shù)后抗栓治療的研究，預(yù)計在2016年8月或明年夏天完成，大家可以繼續(xù)關(guān)注。