糖尿病心血管病變的防治：路在何方【上】

眾所周知，高血糖與糖尿病的微血管病變有著密切關系，或者說有著因果關系。糖尿病診斷的血糖值切點就是根據(jù)微血管病變在血糖陡然升高的區(qū)域確定的，包括了空腹血糖，餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白(HbA_1c)。因此，在眾多的大型臨床研究中，包括糖尿病控制及并發(fā)癥研究(DCCT)^[2]、英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)^[3,4]、控制糖尿病患者心血管危險行動(ACCORD)研究^[5]、退伍軍人糖尿病研究(VADT)^[6]、糖尿病和心血管病行動研究(ADVANCE)^[7]，都顯示強化降糖治療組的微血管病變有顯著降低。

然而，糖尿病患者最主要的死亡原因是心血管病變，包括心、腦血管病變和下肢血管病變。流行病學研究表明高血糖與心血管病變有密切的相關性，有些研究還顯示餐后高血糖或血糖波動與心血管病變有更密切的相關性。在動脈粥樣硬化病變發(fā)生的病理生理中高血糖也有一定的參與度。但要證明降低血糖后能否減少糖尿病患者的心血管病變的發(fā)生則需要隨機對照的臨床研究結(jié)果來確定。所以在近30年國際上許多學者為此做了大量臨床研究，試圖來證明這一點?？墒鞘屡c愿違，在上述多個研究中都沒有得到陽性結(jié)果。有提示意義的是UKPDS的糖尿病肥胖亞組用鹽酸二甲雙胍者心血管病變明顯減少。另外，在UKPDS和DCCT的后續(xù)隨訪研究中見到原先強化降糖組的心血管病變有減少，但歷時30余年，足見時間之久。

實際上糖尿病患者發(fā)生心血管病變有多重危險因素，依次為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、HbA_1c升高、高血壓和吸煙等。ACCORD研究^[5]、VADT研究^[6]、ADVANCE研究^[7]等的陰性結(jié)果充分說明心血管病變的風險是多方面的，除了血糖外，還有血壓、血脂、心血管疾病家族史等多種因素，可以說在眾多的危險因素中高血糖僅占有比較小的份額。Steno-2研究^[8]入選的2型糖尿病患者人數(shù)僅為160例，但均是伴有微量白蛋白尿的高危人群，進行的治療是綜合強化措施，包括戒煙、降血糖、降血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板治療等，結(jié)果提示強化組的微血管和大血管病變都有顯著降低。與單純強化降糖治療不能減少心血管病變形成鮮明對比的是他汀類藥物的研究，在糖尿病和非糖尿病的臨床研究中幾乎均得到陽性結(jié)果。例如，阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)^[9]是唯一專門針對糖尿病患者的他汀類臨床終點的一級預防研究，共入選2 838例2型糖尿病患者，基線LDL-C為3.0 mmol/L且無明確心血管疾病，因療效顯著該研究提前2年結(jié)束，共隨訪3.9年，結(jié)果顯示阿托伐他汀(10 mg/d)治療組LDL-C降至2.11 mmol/L，心血管事件明顯低于安慰劑對照組(危險度降低37%，P=0.001)。

膽固醇吸收抑制劑依折麥布的心血管病變獲益在IMPROVE-IT研究^[10]中得到證實。該研究是一項國際性多中心、隨機、雙盲、對照組研究，共入組18 144例心血管病變高?；颊?，結(jié)果顯示：單用辛伐他汀治療組與聯(lián)合依折麥布治療組的LDL-C水平分別降低到1.8 mmol/L與1.4 mmol/L，聯(lián)合組的心腦血管聯(lián)合終點事件[心血管死亡、主要冠狀動脈事件(非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛再入院、隨機化后30 d冠狀動脈血運重建)]絕對風險降低2%，相對風險降低6%；預設亞組分析顯示：糖尿病亞組(27％為糖尿病患者)相對于非糖尿病者獲益更明顯，再次驗證了降低LDL-C就能有效降低心血管事件的發(fā)生。據(jù)此，2016年美國糖尿病學會(ADA)指南^[11]中對心血管病變高危糖尿病患者的LDL-C不設目標值，對不能耐受大劑量他汀類藥物且LDL-C>1.4 mmol/L者加用依折麥布。

他汀類如此有效的原因是膽固醇理論，即：高膽固醇血癥與心血管病變有因果關系。糖尿病患者常常合并血脂異常，包括s-LDL-C的升高，所以降低了膽固醇水平就能減少心血管病變的發(fā)生。

高血壓與心血管病變同樣有著密切的相關性，UKPDS研究、ADVANCE研究證明了嚴格控制血壓的益處。血壓每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，大血管、微血管病變及死亡風險下降35%。

糖尿病伴高危心血管病變患者進行的抗血小板治療可以明顯降低心血管疾病及死亡。

回顧這些研究，使我們充分認識到糖尿病心腦血管疾病的防治已經(jīng)從多種危險因素單獨干預進入到綜合管理的新時期。綜合管理措施可以預防和延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。