EndovascularTherapy after Intravenous t-PA versus t-PA Alone for Stroke

靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療與單獨(dú)靜脈溶栓治療卒中的隨機(jī)對照研究

Multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands：

迎來急性腦梗死血管內(nèi)治療的春天

2015年1月發(fā)表于《新英格蘭雜志》。研究在荷蘭入組了500例患者，評估動脈內(nèi)治療加上標(biāo)準(zhǔn)治療（包括tPA）較單純標(biāo)準(zhǔn)治療在治療發(fā)病6h內(nèi)的急性前循環(huán)近端動脈閉塞性卒中患者中是否更有效。其中，動脈內(nèi)治療組[動脈內(nèi)溶栓和（或）機(jī)械治療，機(jī)械治療包括取栓、碎栓或者應(yīng)用可回收支架]加標(biāo)準(zhǔn)治療，另一組為對照組即標(biāo)準(zhǔn)治療組。CTA、MRA、DSA證實(shí)為頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)端、大腦中動脈（M1或者M(jìn)2段）、大腦前動脈（A1或者A2段）閉塞，NIHSS≥2分，年齡≥18歲的篩選后，總共有233人隨機(jī)分到介入組，267人隨機(jī)到對照組。

動脈內(nèi)治療方法：動脈內(nèi)溶栓和（或）機(jī)械性血栓清除（碎栓、取栓、支架）。具體結(jié)果為，在介入組中共有196人實(shí)際經(jīng)歷了動脈內(nèi)治療（84.1%），88例患者全身麻醉；其中機(jī)械治療有195人（具體為可回收支架190人，其他裝置5人）；動脈內(nèi)溶栓1人（0.4%）。

結(jié)果

在改良Rankin量表分級上有統(tǒng)計(jì)學(xué)重大改變，單用rt-PA為4級，rt-PA加血管內(nèi)介入治療組為3級，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。第90天改良分級為0~2級，單用rt-PA組為19%，rt-PA加血管內(nèi)介入治療組為33%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

在能夠自理（mRS評分0~2分）的患者比例比較方面，介入組和對照組的比例分別為32.6%和19.1%，調(diào)整后的比值比是2.16。次要終點(diǎn)指標(biāo)方面，介入組也表現(xiàn)出獲益作用。圖中黃色部分分別為自理患者比例兩組間的差別（32.6%vs.19.1%）、5~7天時的NIHSS評分區(qū)別（介入組比對照組更低）、再通率[介入組比對照組更高，75.4%vs.32.9%；另外，作者在補(bǔ)充材料里說明介入當(dāng)時血管良好打通（mTICI評分介入成功標(biāo)準(zhǔn)為2b/3）的比例是58.7%]、最終梗死體積（介入組更?。?/p>

安全性

從本質(zhì)上講在這兩組中，就出血和其他方面并發(fā)癥的安全性而言，這些都是比較罕見的并且是均等的。

SolitaireTM FR血流重建裝置

定位與釋放（臨時支架成形術(shù)）

釋放Solitaire^TM FR  

血管內(nèi)治療降低缺血性卒中患者死亡率

ESCAPE研究設(shè)計(jì)伊始提出的問題是“我可以對這個患者實(shí)施血管內(nèi)治療嗎”。共納入加拿大（11家）、美國（6家）、韓國（3家）、英國（1家）和愛爾蘭（1家）的22家中心。入組患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療+血管內(nèi)治療組。入組患者若符合靜脈tPA溶栓，則首先行tPA溶栓直接入組。影像評估的要求是小梗死灶、近端顱內(nèi)動脈閉塞、經(jīng)CT及血管造影（CTA）評估有較好的側(cè)支循環(huán)。該研究的關(guān)鍵在于2個時間點(diǎn)的控制，即從行CT檢查到股動脈穿刺60min、到第1次再通90min。該研究在MR CLEAN研究發(fā)布后被數(shù)據(jù)安全委員會叫停，理由是血管內(nèi)治療組效果太好而不需繼續(xù)入組病例。

Goyal博士：卒中治療將會出現(xiàn)革命性變化。

在ESCAPE 3期試驗(yàn)中，316例大動脈阻塞的卒中患者被隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)治療組（包括組織纖溶酶原激活物，tPA）或標(biāo)準(zhǔn)治療合并血管內(nèi)治療組。血管內(nèi)治療未規(guī)定特殊設(shè)備，但大多數(shù)患者（86%）使用可回收支架。試驗(yàn)運(yùn)用多相計(jì)算機(jī)斷層血管造影排除患者的較大梗死中心區(qū)或側(cè)支循環(huán)不良情況。血管內(nèi)治療組從研究CT到第一次再灌注的平均時間為84min。

主要結(jié)局是對改良Rankin量表（mRS）得分變化的分析——支持血管內(nèi)治療方法，優(yōu)勢比2.6（95%置信區(qū)間，1.7~3.8）。而且，血管內(nèi)治療組達(dá)到良好功能結(jié)局（90天mRS得分0~2）的患者明顯更多，死亡率也明顯更低。血管內(nèi)治療組患者癥狀性腦出血的發(fā)生率為3.6%，對照組為2.7%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

卒中血管內(nèi)治療的“巨大獲益”

EXTEND-IA研究目的是觀察使用先進(jìn)的影像學(xué)選擇病例技術(shù)、新取栓裝置和盡早干預(yù)是否會改善患者預(yù)后。2012年8月—2014年8月，共有10家（澳大利亞9家，新西蘭1家）研究中心入組了70例患者（每組35例），隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科組和血管內(nèi)支架取栓組。該研究強(qiáng)調(diào)術(shù)前影像學(xué)評估，基于CT灌注成像，所有入組患者頸內(nèi)動脈或大腦中動脈都有閉塞，且核心梗死體積小于70ml。

支架取栓組100%接受了治療，而阿替普酶單一治療組中有37%的患者在24h內(nèi)接受了再灌注治療；支架取栓組24h內(nèi)再灌注90%及以上的患者比例為89%，阿替普酶單一治療組為34%；支架取栓組71%的患者90天隨訪得到良好預(yù)后，而阿替普酶單一治療組這一比例只有40%。兩組間死亡或癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率無顯著差異。該結(jié)果提示，血管內(nèi)支架取栓能夠顯著改善急性缺血性卒中患者預(yù)后。

共同主要結(jié)局是24h再灌注及早期神經(jīng)疾病改善，定義為NIHHSS得分減少8個點(diǎn)以上或3天時得分為0或3。次要結(jié)局是90天改良Rankin量表功能得分。

該試驗(yàn)在70例（每組35例）患者獲益后提前終止，各組隨機(jī)分配100例。

90天功能性獨(dú)立定義為改良Rankin量表得分為0~2，出現(xiàn)于71%的支架取栓組患者vs.40%的阿替普酶單一治療組患者。組間死亡或癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率無顯著差異。

支架取栓術(shù)治療卒中更有效

39個歐洲和美國卒中中心，預(yù)期入組患者750例，研究血管內(nèi)機(jī)械取栓是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療。但在MR CLEAN研究結(jié)果公布后，數(shù)據(jù)安全委員會開會叫停研究。2012年11月—2015年1月共入組196例患者。

SWIFT PRIME試驗(yàn)表明，在急性缺血性卒中患者中，對大血管前循環(huán)閉塞者給予溶栓治療和Solitaire支架取栓術(shù)治療可減少3個月時卒中致殘率并增加患者存活率和功能獨(dú)立性。該研究從成像到腹股溝穿刺僅用時58min，從影像學(xué)評估完成到第一次取栓平均時間87min，從癥狀發(fā)作至第一次取栓平均用時252min，完成了快速灌注。每100例接受治療的患者中有39例患者具有更好的3個月殘疾結(jié)局，優(yōu)于tPA單一治療組（長期隨訪中只有25例實(shí)現(xiàn)功能獨(dú)立）。

SWIFT PRIME的主要終點(diǎn)是改良Rankin量表的致殘率大幅度降低（P=0.0002）。3個月時患者存活比例和免于重大致殘（mRS 0~2）比例顯著改善，與27h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分平均改進(jìn)程度相一致。

側(cè)支血流能預(yù)測急性缺血性卒中患者血管內(nèi)治療的效果

2所大學(xué)醫(yī)院卒中中心的222名患者，138名來自美國，84名來自韓國，均為大腦中動脈區(qū)域缺血。血管內(nèi)治療包括動脈內(nèi)溶栓和（或）機(jī)械取栓切除。血管再通的程度根據(jù)TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）評分分為3（血管完全再通），2（血管部分再通），1（血管極少再通），0（血管未再通）。腦側(cè)支功能按ASITN/SIR標(biāo)準(zhǔn)評分分為0~4分，0分最差，4分最好。

▼側(cè)支循環(huán)功能越好的患者，其血管完全再通的比例越高。

▼無論采取哪種血管內(nèi)治療方式，側(cè)支循環(huán)功能與血管完全再通的患者比例成正比。

▼不同病變部位，側(cè)支循環(huán)功能與血管完全再通的患者比例成正比。

急性缺血性卒中動脈內(nèi)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測因素：軟腦膜側(cè)支的角色

AJNR Am J Neuroradiol 2009;30:165-70.

1995年5月—2007年4月，入組104名患者?；颊咂骄挲g為68歲，平均基線NIHSS為16分，平均溶栓前時間為285min；動脈內(nèi)溶栓藥物包括tPA、UK、Pro-UK；閉塞血管區(qū)域包括大腦中動脈、頸內(nèi)動脈、基底動脈、大腦前動脈和小腦后下動脈；腦軟腦膜側(cè)支功能按類似于ASITN/SIR標(biāo)準(zhǔn)評分分為1~5分，1分最好、5分最差。其中，Good為1~2分，Poor為3~5分。

▼軟腦膜側(cè)支功能越好的患者，其腦內(nèi)任何出血和顯著出血的發(fā)生率越低。

CT血管造影所見軟腦膜側(cè)支血管功能是預(yù)測卒中合并顱內(nèi)大血管閉塞患者長期功能預(yù)后的可靠因子

兩所大學(xué)附屬醫(yī)院的196名頸內(nèi)動脈和（或）大腦動脈（M1或M2段）完全閉合的患者，平均年齡（69±17）歲，NIHSS評分13。使用CT血管造影評價軟腦膜側(cè)支血管功能分級，分成3個級別：A級，軟腦膜側(cè)支比非缺血對側(cè)差；B級，軟腦膜側(cè)支與非缺血對側(cè)一樣好；C級，軟腦膜側(cè)支比非缺血對側(cè)好。采用一元和多元分析評價患者軟腦膜側(cè)支循環(huán)功能與6個月良好預(yù)后（mRS評分≤2）的相關(guān)性。

▼軟腦膜側(cè)支功能好的患者，其6個月后長期功能預(yù)后良好(mRs≤2)的比例更高。

患者：侯XX，男性，64歲。因“持續(xù)性頭暈8天”于2014-11-27入我院。

現(xiàn)病史：患者8天前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，旋轉(zhuǎn)性，持續(xù)性，休息時可減輕，體位變化時加重，肢體活動正常，無惡心、嘔吐、聽力下降，無視物重影，無肢體抽搐。入院2天前當(dāng)?shù)啬X血管造影示“右椎動脈狹窄”，給予藥物治療，具體不詳，效果差，轉(zhuǎn)來我院。飲食、大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史：高血壓、糖尿病病史20余年，胰島素治療，控制一般。無嗜煙酒史。10年前右脛骨骨折病史。

查體：老年男性，神志清、精神可。語言流利。雙肺呼吸音清，心率60次/分，各瓣膜聽診區(qū)無雜音。兩側(cè)瞳孔等大等圓，對光可，各向運(yùn)動無明顯受限，上視、水平時可見眼球震顫。兩側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中。兩側(cè)肢體肌力5級。肌張力正常。無明顯感覺減退。四肢腱反射對稱。共濟(jì)失調(diào)征（－）。雙側(cè)病理征（－），腦膜刺激征（－）。

▼影像學(xué)資料

入院后，患者癥狀稍有加重，出現(xiàn)走路不穩(wěn)，查體發(fā)現(xiàn)兩手指鼻不穩(wěn)。行顱腦MRI檢查。給予雙抗血小板、調(diào)脂、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療。立普妥20mg qn。實(shí)驗(yàn)室檢查：LDL-C：3.31mmol/L。

▼顱腦CT灌注掃描

▼2014-12-08

▼Apollo 3.0*13mm

腦梗死急性期血管內(nèi)取栓

患者：徐XX，男，38歲，既往高血壓病史1年。

現(xiàn)病史：患者2012年11月26日，2：00PM左右無明顯原因出現(xiàn)頭暈，不伴頭痛，無視物成雙，癥狀持續(xù)存在，無明顯好轉(zhuǎn)，遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，顱腦CT未見出血。5：50PM出現(xiàn)左側(cè)肢體活動失靈，手腳不能活動，伴有左側(cè)口角歪斜，無肢體抽搐及意識障礙，言語尚可。9：00PM左右到我院急診室，述途中肢體一度恢復(fù)活動。

查體：兩側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。左側(cè)肢體肌力2級。NIHSS評分8分，急診查心電圖、血常規(guī)、肝腎功、凝血四項(xiàng)、心肌酶等未見明顯異常。急診顱腦CT未見出血。

▼L-CCA

檢查右側(cè)肢體肌力，未見明顯異常。

尿激酶20萬單位，動脈導(dǎo)管內(nèi)推注。

口服拜阿司匹林300mg，再次取栓。

2.0×15mm球囊擴(kuò)張V4段狹窄。

Penumbra 導(dǎo)管再次取栓。

▼R-VA

▼第三天MRA

患者：徐××，男，62歲，主訴“右側(cè)肢體活動不靈伴意識障礙3h”，于2015年6月5日入院。

現(xiàn)病史：患者始于3h起床后獨(dú)自行走，述頭暈，行走約10余米后突然摔倒在地，呼之不應(yīng)，右側(cè)肢體活動不靈，小便失禁，無嘔吐、肢體抽搐，急打我院“120”急救電話來我院就診，行顱腦CT檢查未見出血，考慮為“急性腦血管病”。

入院查體：T35.7℃，P50次/分，R16次/分，BP99/73mmHg。神志不清，精神煩躁，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率50次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，壓痛及反跳痛檢查不合作。雙側(cè)瞳孔等大等圓，大小約2mm，光反射遲鈍，雙眼球活動檢查不合作，無眼震，咽反射、軟腭動度檢查不合作，雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱，口角無歪斜，伸舌、鼓腮檢查不合作。右側(cè)肢體肌張力下降，肌力0級，左側(cè)肢體肌張力正常，肌力5級。左側(cè)肢體腱反射（+），面部及肢體感覺檢查不合作，右側(cè)巴賓斯基征、奧本海姆征、查多克征（+）。

NIHSS評分：19分。

▼2015-06-05顱腦CT

患者時間窗內(nèi)，發(fā)病3h開始靜脈溶栓。rt-PA9mg/kg，70mg，7mgIV；63mg微量泵注入1h。期間患者癥狀改善不明顯。觀察時間后，仍無改善。遂介入交接治療。

2015-06-05腦血管造影：左側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞。

評估患者側(cè)支循環(huán)，考慮患者發(fā)病時間超過6個多小時，未行血管內(nèi)治療。

▼2015-06-05顱腦MRI

▼顱腦CT

▼2015-06-13顱腦CT 

患者癥狀穩(wěn)定，遺留有失語及右側(cè)肢體活動不靈。

獲益關(guān)鍵因素1：時間

自起病至再灌注治療完成時間（TOR）與預(yù)后直接相關(guān)。TOR2h，治療組與對照組的90天良好預(yù)后的絕對風(fēng)險(xiǎn)差值為33%，而TOR6h，兩組90天良好預(yù)后的絕對風(fēng)險(xiǎn)差值降低為6.5%，即每1h的延誤就會使療效迅速降低?？梢灶A(yù)計(jì)，今后指南也將對患者到院至血管內(nèi)再灌注治療完成時間做出推薦。Saver教授在大會上透露，美國即將啟動target stroke initiativeⅡ項(xiàng)目，目標(biāo)是把DNT控制在45min內(nèi)。ESCAPE試驗(yàn)研究者認(rèn)為所有嚴(yán)重卒中或可能存在大血管閉塞的患者都應(yīng)在第一時間送到具有血管內(nèi)治療資質(zhì)的卒中中心接受治療。

獲益關(guān)鍵因素2：影像選擇合適的患者

ESCAPE試驗(yàn)的研究者認(rèn)為額外行CTP檢查不僅增加檢查時間，而且不同CT機(jī)器的CTP后處理難以統(tǒng)一，CTP又容易受頭部活動的影響。EXTEND-IA試驗(yàn)的研究者則認(rèn)為，基于CT平掃的ASPECTS評分不夠可靠，多相位CTA評價側(cè)支循環(huán)無法具體量化。

獲益關(guān)鍵因素3：先進(jìn)的設(shè)備和技術(shù)

血管內(nèi)治療患者獲益的另一關(guān)鍵因素是高超的血管內(nèi)治療技術(shù)和先進(jìn)的機(jī)器設(shè)備。血管內(nèi)治療技術(shù)越來越成熟、設(shè)備的更新和操作者的技術(shù)越來越熟練才使得患者獲得如此好的臨床結(jié)局。