近3個月發(fā)表的關(guān)于急性缺血性卒中血管內(nèi)機械取栓治療陽性結(jié)果的臨床研究療比過去20年的總和還要多。這是卒中治療的一大進步。本篇述評的目的是要仔細回顧近期發(fā)表的關(guān)于血管內(nèi)介入方法治療急性缺血性卒中的試驗以及對比之前未得出陽性結(jié)果的試驗數(shù)據(jù)為神經(jīng)介入學(xué)家提供一些可供目前臨床實踐的參考。我們將特別關(guān)注治療過程中的細節(jié)，如病人的選擇、器材、輔助治療、治療時間窗和性能指標。

通過這些研究總結(jié)了一些經(jīng)驗。第一，在（IMS Ⅲ）研究中將近一半的入選患者未行影像學(xué)評價大血管閉塞，導(dǎo)致很多入組患者并不適合行介入治療。最近的幾個研究采用CTA進行評估獲得了很好的結(jié)果。第二，在前期陰性結(jié)果的研究中，血管再通率很低。介入技術(shù)如支架取栓裝置和遠端到位及抽吸導(dǎo)管及聯(lián)合使用兩種裝置在近5年有了很大進步，使得血管再通率大大提高。最后，血管再通時間過長也是前期研究得出陰性結(jié)果的原因。這主要是因為早期介入裝置和動脈內(nèi)溶栓是相對無效的。也發(fā)現(xiàn)預(yù)后和再灌注時間呈反比關(guān)系。

近期發(fā)表的3個研究MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和已報告結(jié)果但還未發(fā)表的SWIFTPRIME研究，以及因陽性結(jié)果而被提前終止的THRACE研究，都在以上3個方面有很大改進。這些研究在某些方面都各不相同，仔細分析他們的設(shè)計、性能和結(jié)果可以將他們的結(jié)果用于指導(dǎo)實踐。

1.入排標準

本文分析的研究均為對比急性缺血性卒中患者中血管內(nèi)介入治療與靜脈給予tPA的隨機對照研究，只有1項研究為對比血管內(nèi)介入治療與常規(guī)藥物治療的研究。在除了IMS Ⅲ和SYNTHESIS的其他研究都采用CTA或MRA進行血管影像篩選，選擇前循環(huán)大血管閉塞患者。在IMS Ⅲ研究中，后期流程修改后新增采用血管影像進行篩選。

大面積或中度大面積梗死核心為IMS Ⅲ研究（定義為基線CT顯示大于1/3的大腦中動脈供血區(qū)域的低密度灶或ASPECT評分小于4分），ESCAPE和SWIFT PRIME研究（定義為CT顯示的ASPECT評分小于6分）的排除標準。在EXTEND-IA研究，CT或MR顯示的不匹配為影像學(xué)的入組標準。在MR RESCUE研究，通過良性缺血半暗帶形式的出現(xiàn)及缺失給患者進行分層。在ESCAPE研究中，用側(cè)支循環(huán)狀態(tài)來進行入組的評估，中度到較好的側(cè)支循環(huán)被定義為在CTA延遲像中造影劑充盈≥50%的大腦中動脈軟膜血管供血區(qū)。

2.靜脈給予tPA

除了SYNTHESIS以外的其他研究均在無靜脈給予r-tPA禁忌的情況下，對比介入治療聯(lián)合靜脈給予r-tPA和單獨靜脈給予r-tPA。在大多數(shù)研究（MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT PRIME研究）中，患者均在發(fā)病4.5h內(nèi)接受了標準劑量靜脈r-tPA溶栓（0.9mg/kg）。在IMS Ⅲ研究中，靜脈r-tPA溶栓被限制為在發(fā)病3h內(nèi)才能給予（常規(guī)藥物治療組也是如此）。在介入治療組，初始劑量減為0.6mg/kg，但后期流程修改后增加為0.9mg/kg。

在大多數(shù)研究中，動靜脈聯(lián)合溶栓治療組，靜脈溶栓在隨機化前就已經(jīng)開始。在IMS Ⅲ研究，隨機化在靜脈輸注40minr-tPA前就已完成，但是在MRRESCUE、MR CLEAN、ESCAPE和SWIFT PRIME研究，如果MRA或CTA顯示靜脈溶栓前或后靶血管持續(xù)閉塞，則患者可入組。在EXTEND-IA研究中，患者在完成入組標準篩選（包括患者是否適用r-tPA及MRA或CTA證實的大血管閉塞）后立即完成隨機化。

3.介入治療的時間窗

從癥狀發(fā)作到開始介入治療的時間窗的范圍從5h內(nèi)（IMS Ⅲ研究從癥狀發(fā)作到完成介入治療要少于7h）、6h內(nèi)（SYNTHESIS和MR CLEAN研究是由于完成介入治療的時間延長，EXTEND-IA 和SWIFT PRIME研究是由于從癥狀發(fā)作到穿刺的時間延長），到8h內(nèi)（MR RESCUE研究）。在ESCAPE研究中，癥狀發(fā)作12h內(nèi)就診均可入組。

4.介入治療器材

在2個陰性結(jié)果的研究（IMS Ⅲ和SYNTHESIS研究）及近期發(fā)表的1個陽性結(jié)果研究（MRCLEAN研究）中，所有血管內(nèi)治療技術(shù)都可使用。另外2個使用碎栓裝置的研究（MRRESCUE 和ESCAPE研究），其中ESCAPE研究強烈推薦使用支架取栓。最后，在EXTEND-IA 和 SWIFT PRIME研究中，Solitaire取栓支架是唯一采用的血管內(nèi)介入治療方法。用來輔助取栓支架的導(dǎo)管（包括球囊導(dǎo)管）或遠端通過或抽吸導(dǎo)管的類型在所有研究中并沒有特別描述。

各個研究平均年齡接近。在IMSⅢ、SWIFT PRIME和EXTEND IA研究中，所有接受介入治療的患者均接受了靜脈tPA治療。在ESCAPE 和MR CLEAN研究中，大多數(shù)患者接受了靜脈tPA治療，并有納入頸動脈閉塞的患者。在MR CLEAN研究中，12.7%的患者在血管內(nèi)治療的同期行頸動脈支架置入術(shù)。但ESCAPE研究并不推薦這樣做，其介入治療率也未報道。

除了長時間窗的MRRESCUE研究外，其他研究的發(fā)病到動脈穿刺時間很接近。大比分研究達到了發(fā)病到動脈穿刺平均時間小于4h，裝置到達取栓位置或第一次釋放取栓裝置時間也很接近約為30min。TICI分級達到2B及3級或完成治療時間并未報道。這些研究對于時間的設(shè)計使TICI分級達到2B及3級的比例從IMS Ⅲ研究的44%顯著提高到了在取栓支架研究中的大于80%。

前3個隨機研究（IMS Ⅲ、SYNTHESIS和MR RESCUE研究）得出血管內(nèi)介入治療組的3個月預(yù)后并不優(yōu)于對照組的陰性結(jié)果。近期的研究（MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT PRIME研究）則血管內(nèi)介入治療組的3個月預(yù)后優(yōu)于對照組。除了SYNTHESIS研究外，所有研究入選患者NIHSS評分平均分均在16和17分左右。得出陽性結(jié)果和陰性結(jié)果的研究有2個不同點：①必須有CTA 或MRA證實的大血管的閉塞（MR RESCUE研究除外，該研究的隨機化設(shè)計較復(fù)雜，限制了入選患者數(shù)）。②在EXTEND-IA、SWIFT PRIME研究中必須使用新型取栓裝置（取栓支架），ESCAPE研究推薦使用，MRCLEAN研究中大部分都使用新型取栓裝置。在ESCAPE和MR CLEAN研究中，取栓支架使用率分別為86.1%和97.4%。

在陽性結(jié)果研究中，MRCLEAN研究良好預(yù)后的比例（32.6%）低于其他研究（ESCAPE，53.0%；EXTEND-IA，71.4%；SWIFT PRIME，60.2%）。另外，在良好的臨床預(yù)后方面（mRS， 0~2），血管內(nèi)治療組的獲益均高于只給予靜脈r-tPA溶栓組（ESCAPE為23.7%、EXTEND-IA為31.4%、SWIFT PRIME為24.7%，MR CLEAN 則為13.5%）。在死亡率方面也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果，除ESCAPE研究外的其他研究血管內(nèi)介入治療組與藥物組比較無明顯差異。在EXTEND-IA研究（入選患者較少只有70例），盡管靜脈給予r-tPA組死亡率（20%）高于介入治療組（9%），但無統(tǒng)計學(xué)差異。ESCAPE研究，介入治療組死亡率（10.4%）顯著低于藥物組（19.0%，P=0.004）。除SYNTHESIS研究入選患者的中位NIHSS評分較低，為13分外，各個研究藥物組死亡率基本一致（12.4%~24.1%，大部分研究死亡率在20%左右）。相反，在介入治療組，其死亡率情況可分為2組（排除SYNTHESIS研究）。1組有較高的死亡率，約為20%（IMS Ⅲ，20.0%；MR RESCUE，18.8%；MR CLEAN，21%），1組有較低的死亡率（ESCAPE，10.4%；EXTEND-IA，8.6%；SWIFT PRIME，9.2%）。MR CLEAN研究死亡率較高可能因其入選標準較寬泛而相對排除標準受限以及介入治療開始時間的延遲所致（卒中發(fā)作到股動脈穿刺中位時間260min）。

EXTEND-IA研究因入組患者較少未行亞組分析。其他得出陽性結(jié)果的研究都進行了亞組分析。這些亞組分析因樣本量較小，使其結(jié)論的效力降低。

1.性別和年齡

在ESCAPE和SWIFT PRIME研究中機械取栓的療效在男女患者之間相似。SWIFT PRIME研究中以70歲為切點，機械取栓的療效有明顯差別，而在MR CLEAN和ESCAPE研究中年齡切點為80歲。在所有研究中，無論年齡的大小機械取栓均能使患者獲益。需要注意的是，在MRCLEAN研究，年齡大于80歲的患者機械取栓組OR值較高。其他研究中，與年齡無相關(guān)性。根據(jù)這樣的結(jié)果，年齡較大似乎并不是患者行機械取栓的禁忌。但也需注意，所有的研究均排除了基線時功能損傷患者（mRS <>

2.NIHSS評分和ASPECTS評分

在某些研究中，對不同NIHSS評分的患者進行了亞組分析（MR CLEAN 研究中為2~15、16~19和≥20，ESCAPE研究中為6~19和>19，SWIFT PRIME研究中為≤17和>17）。所有研究中均提示機械取栓效果較好、有較高OR值與不同NIHSS評分分組無關(guān)。在ESCAPE 和 SWIFT PRIME研究中，不同ASPECTS評分亞組OR值接近（兩項研究接近：6~7、8~10）。MR CLEAN研究對入選患者無ASPECTS要求，在5~7和8~10分亞組機械取栓OR值較高（1.97和1.61），但在0~4分亞組卻沒有顯示這樣的結(jié)果（OR=1.09），提示機械取栓對有較大梗死核心的患者療效較差或無效。

3.閉塞部位

對閉塞部位影響的評估各個研究是不同的。MR CLEAN研究，當存在頸內(nèi)動脈末端閉塞時機械取栓的獲益更大。在ESCAPE研究中，與閉塞部位（ICA及M1段，M1或M2段）無關(guān)。SWIFT PRIME研究，相比于患者通過機械取栓獲益的在頸內(nèi)動脈末端和M1段，M2段OR值略低。

需要注意的是，在MR CLEAN研究中，即使存在顱外段頸內(nèi)動脈閉塞，患者仍可從機械取栓治療中獲益。在ESCAPE研究中，頸動脈閉塞患者從機械取栓治療中獲益的OR值為9.6，而無頸動脈閉塞患者為2.2，但該研究頸動脈閉塞患者較少。

4.從發(fā)病到開始介入治療的時間

用從發(fā)病到隨機化的不同切點時間來分析在MR CLEAN、ESCAPE和SWIFT PRIME研究中治療時間的延遲對預(yù)后的影響。所有的研究中，機械取栓均有較高的OR值。在ESCAPE研究中，盡管納入標準中時間窗較大（＜12h），但僅有15.5%的患者是在發(fā)病后6~12h入組的。

1.適應(yīng)證：對于大血管閉塞和新發(fā)缺血性卒中患者，近期研究證實早期機械取栓后的再灌注可使患者獲益。對于給予靜脈tPA溶栓患者最強的證據(jù)為附加篩選條件中需包括良好的基線情況，基線CT顯示（ASPECTS >6）的小卒中和閉塞血管在發(fā)病6h內(nèi)可能被開通。從MR CLEAN 和ESCAPE得出的證據(jù)顯示，伴隨系統(tǒng)性纖溶激活相關(guān)的出血并發(fā)癥的靜脈tPA溶栓4.5h時間窗內(nèi)的患者并不適合靜脈溶栓。其中包括近期行手術(shù)或抗凝治療（INR＜3.0）。

2.流程：綜上所述，操作流程相關(guān)重要因素的改進和質(zhì)控的提高使近期研究得出陽性結(jié)果。溶栓后常規(guī)CTA可更好地判斷再灌注時間。就診到穿刺時間和穿刺到再灌注時間縮短也較明顯。癥狀發(fā)作到穿刺的中位時間為4h。近期的研究通過優(yōu)化流程及排除被證實超時間窗患者均達到其預(yù)期目標。

3.裝置/手術(shù)過程：IMS Ⅲ研究與近期陽性結(jié)果研究有相似的結(jié)果但在再灌注率和再灌注時間方面方面卻不同。近期研究的數(shù)據(jù)證實使用取栓支架巨大的技術(shù)改進。盡管取栓支架的使用是取得陽性結(jié)果的主要原因，但是導(dǎo)引導(dǎo)管的改進和遠端通過/抽吸導(dǎo)管技術(shù)也是原因之一。在顱外段頸動脈使用球囊導(dǎo)管相比普通導(dǎo)管可獲得更好的預(yù)后。在拉栓過程中球囊導(dǎo)管可減少血栓破碎及逃脫的發(fā)生。在MR CLEAN研究中非靶血管區(qū)栓塞發(fā)生率為5.6%。另外，大腦中動脈起始部大抽吸導(dǎo)管的使用可提高血管再通率。這是因為將取栓支架直線拉回抽吸導(dǎo)管優(yōu)于將其迂曲的拉回頸動脈虹吸段。另外，拉回導(dǎo)管距離的縮短可減少血栓的逃脫。最后，使用抽吸導(dǎo)管有較高的再通率?？偨Y(jié)，早期再灌注和高再灌注率是近期研究取得陽性結(jié)果的原因。介入醫(yī)生應(yīng)在臨床工作中密切關(guān)注這些因素可獲得與近期研究相似的預(yù)后。

1.亞組分析：目前研究并未完整評估超過6h時間的患者及窗入組時存在大面積腦梗死的患者這兩類人群，需要在今后的研究中獲得更多的數(shù)據(jù)。

2.流程改進：由于再灌注時間的重要性，研究探索潛在的新工作流程可將影像掃描時間縮短。包括NIHSS評分較高患者不行CTA直接進入導(dǎo)管室，在采集影像時同時進行卒中治療等。

3.新器材和新技術(shù)：今后器材和技術(shù)的發(fā)展仍將是很重要的。對于取栓支架目前還沒有找到最好的使用方法，同時對于不同病變方法也不同。近期的研究提供的再灌注率及再灌注時間的基準，以及非病變部位栓塞的發(fā)生率，將是臨床研究評價新器材和方法的重要技術(shù)終點。更新型的取栓器材也需要與現(xiàn)有的取栓支架進行隨機對照研究。治療頸動脈狹窄或閉塞的最佳策略仍未確定。另外，在介入治療中全麻似乎與較差的預(yù)后相關(guān)，今后的研究在進行機械取栓過程中需仔細評價麻醉情況。

支架取栓現(xiàn)在已被證實對于一部分急性缺血性腦梗死患者是有效的。今后的臨床工作需要吸取相關(guān)研究的經(jīng)驗，更加仔細的選擇患者以及最佳的再灌注時間和再灌注率可使患者獲益。

（參考文獻略）

原文參考：Lauren Pierot, Colin Derdeyn. Interventionalist perspective on thenew endovascular trials. Stroke, 2015, 46(6):1440-1446. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008416.