作者： Armstrong
編者按：靶向藥物極大改變了腫瘤等適應癥的治療局面：副作用小、療效顯著，改善患者生存質(zhì)量的同時，也創(chuàng)造了巨大的市場機會。2016年初，Nature曾專文介紹FDA批準的45款抗腫瘤靶向藥物，主要介紹激酶抑制劑和抗體藥物。本文將從更廣泛的范圍梳理抗腫瘤靶向藥物，包括更完整的靶向抗腫瘤藥物范圍、補充市場格局、信號通路介紹等方面信息，描繪一幅更完整的全景圖。

一.靶向藥物統(tǒng)計

截止2016年6月，FDA批準了72個靶向抗腫瘤藥物。

近年來靶向抗癌藥物，無論是單抗藥物還是小分子靶向藥物，都呈現(xiàn)快速增長的趨勢。
靶向抗癌藥物中，單抗藥物占據(jù)60%的市場份額，小分子藥物占據(jù)40%的市場份額。
靶向抗癌藥物的市場集中度很高，前五名的藥企：羅氏、諾華、安進、BMS、輝瑞占據(jù)超過85%的市場份額。其中羅氏一家就占據(jù)了近半壁江山，三駕馬車：利妥昔單抗、赫賽汀單抗、貝伐珠單抗合計銷售額即超過200億美元。
新藥的形式愈加豐富，如CAR-T、CAR-NK、雙特異性抗體、Aptamer等，將為腫瘤靶向療法帶來更多的可能。這里不再詳述。

二.信號通路盤點

參考My Cancer Genome，梳理相關(guān)信號通路信息如下。

1.細胞凋亡通路：程序性細胞死亡過程。胞外部分由FAS配基/FAS受體介導，胞內(nèi)部分由線粒體介導。

藥物靶點：BCL-2

代表藥物：Venclexta

2.β-Catenin/WNT通路：通過激活基因轉(zhuǎn)錄達到多種效應包括細胞生長等。WNT1配基結(jié)合到FZD1（一種GPCR）激活該通路。

藥物靶點：FZD等

3.細胞周期控制通路：細胞周期包括G1、S、G2、M期，周期調(diào)控依賴于一系列周期檢驗點：CDK4/6+Cyclin  D、RB1+E2F、CDK2+Cyclin  E、CDK2+Cyclin  A、CDK1+Cyclin  A、CDK1+Cyclin  B。

藥物靶點：CDK4/6

代表藥物：Ibrance

4.蜂窩結(jié)構(gòu)及微環(huán)境：腫瘤細胞的胞內(nèi)和細胞間結(jié)構(gòu)非常重要，如化學物質(zhì)調(diào)節(jié)分子等可通過這些結(jié)構(gòu)在胞內(nèi)或細胞間進行傳遞。

藥物靶點：SRC

代表藥物：Sprycel（同時也靶向ABL）

5.染色質(zhì)重塑/DNA甲基化：染色質(zhì)重塑可以使得原本高度壓縮的DNA結(jié)構(gòu)可以進行轉(zhuǎn)錄，重塑過程一般通過組蛋白的修飾如DNA甲基化（一種表觀遺傳調(diào)控機制）來調(diào)控

藥物靶點：HDAC

代表藥物：Istodax、Farydak、Beleodaq、Zolinza、西達本胺

6.細胞毒化療藥物：通常指導致細胞死亡的物質(zhì)，通過抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成殺死細胞。

藥物靶點：烷化劑、代謝拮抗劑、微管蛋白抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑等

代表藥物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷

7.DNA損傷/修復：內(nèi)部因素如氧自由基、復制錯誤、氧化脫氨和外部因素如紫外照射都會引起DNA損傷，如果DNA修復通路被阻斷，細胞將進入衰老或程序性死亡。

藥物靶點：PARP

代表藥物：Lynparza、Niraparib、Talazoparib、Rucaparib、BGB-290等8.G-蛋白信號通路：該通路在代謝調(diào)控、神經(jīng)傳導、胚胎發(fā)育中發(fā)揮作用。G蛋白信號通路通過配基結(jié)合GPCR激活，蛋白激酶結(jié)合GPCR可導致后者的磷酸化，進而抑制該信號通路。

9.Hedgehog信號通路：該通路促進胚胎發(fā)育過程中的細胞生長和分化，在癌細胞中通常會異?；罨?。Heggehog配基結(jié)合細胞表面的PTCH1，激活該通路。在配基缺失的情況下，通路被PTCH1抑制，通過把SMO鎖定在小泡結(jié)構(gòu)中抑制SMO的活化。

藥物靶點：SMO

代表藥物：Erivedge

10.激素信號通路：類固醇激素信號通路在激活轉(zhuǎn)錄和基因表達過程中起作用，通路可被類固醇激素如雌激素、孕激素激活。

藥物靶點：芳香酶抑制劑、HSP90抑制劑、類固醇受體（雄激素、雌激素、孕激素）

代表藥物：Femara、Luminespib、Casodex、Faslodax、他莫昔芬

11.免疫檢驗點：如CTLA4在CD4+和CD8+的T細胞表達，PD-1在T細胞和B細胞表達，兩者都可以組織T細胞的活化。通過阻斷該通路可以激活T細胞，殺死腫瘤細胞。后來又出現(xiàn)一些需激活的免疫檢驗點。

藥物靶點：CTLA4-Fc、PD-1、PD-L1、OX-40等

代表藥物：Yervoy、Keytruda、Opdivo、Tecentriq

12.JAK-STAT信號通路：JAK-STAT信號通路在基因轉(zhuǎn)錄和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。JAK1/2/3是胞內(nèi)的酪氨酸激酶，STAT則是激活基因表達的轉(zhuǎn)錄因子。該通路通過結(jié)合配基如白介素、干擾素、生長因子等激活。

藥物靶點：JAK

代表藥物：Xeljanz、Jakaf

13.激酶融合通路：激酶融合是腫瘤細胞中發(fā)生的2個基因重排的現(xiàn)象，其中1個是激酶基因。激酶融合促進基因轉(zhuǎn)錄、細胞生長、分化和存活。

藥物靶點：JAK、ABL、ALK、FGFE1/2/3、NTRK1/2/3、RET、ROS1等

代表藥物：Jakafi、Sprycel、Alecensa、Iclusig、ENtrectinib、Nexavar等

14.MAPK通路：分裂素活化蛋白激酶信號通路促進細胞生長、分化和存活。

藥物靶點：BRAF、ERK、MEK、SRC

代表藥物：Zelboraf、Ralimetinib、Mekinist、Saracatinib

15.代謝通路：代謝通路是指通過糖有氧呼吸和無氧呼吸的分解產(chǎn)生能量，促進細胞生長、分化和存活。

藥物靶點：IDH1

代表藥物：AG-120

16.PI3K/AKT1/mTOR通路：該通路在細胞生長、蛋白翻譯、凋亡的調(diào)控中發(fā)揮作用。該通路通過保外生長因子如IGF1結(jié)合相應的RTK來激活，同時可被PTEN抑制。

藥物靶點：mTOR

代表藥物：Affinitor、Torisel17.蛋白降解/泛素化：泛素化修飾底物蛋白，介導該蛋白被蛋白酶體降解。泛素化也可以影響蛋白質(zhì)的活性和相互作用。

18.RTK/GF信號通路：受體酪氨酸激酶/生長因子信號通路在細胞生長、分化、存活、基因轉(zhuǎn)錄、代謝調(diào)節(jié)等發(fā)揮作用。該通路通過配基如生長因子的結(jié)合激活。

藥物靶點：酪氨酸激酶TKI

代表藥物：Sprycel、Gleevec等19.RNA剪接：RNA剪接指內(nèi)含子剪切和外顯子連接的過程，該過程通過RNA分子與剪接體結(jié)合而激活。

20.TGFβ通路：TGFβ通路在癌癥發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。SMAD發(fā)揮重要的信號轉(zhuǎn)導作用。

藥物靶點：TGFBR1

代表藥物：Galunisertib

三.抗腫瘤藥物靶點統(tǒng)計

附表二 抗腫瘤藥物靶點統(tǒng)計

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