作為一類具有自我更新、復制和多向分化潛能的細胞，干細胞被醫(yī)學家譽為“萬用細胞”。這些特性奠定了干細胞在組織修復、細胞治療、藥物研發(fā)、毒理評估、疾病模型構(gòu)建等多方面的應用價值。

現(xiàn)在，每個人都可以預見干細胞治療的巨大潛力，但是瓶頸在于跨越細胞本身與實現(xiàn)治療的鴻溝。這也是很多研究團隊、醫(yī)藥企業(yè)正在努力和創(chuàng)新的方向。多年來，科學家們都專注于研究干細胞本身，試圖弄清楚賦予它們再生、分化成多類型細胞能力的分子機制。

雖然這些研究已經(jīng)挖掘出一系列維持干細胞“干性”的基因和蛋白質(zhì)，但是干細胞微環(huán)境，即“干細胞巢”（stem cell niche），卻很大程度上被忽視。相鄰細胞、分泌的蛋白質(zhì)、細胞外基質(zhì)、新陳代謝信號（氧氣、葡萄糖等）以及力學參數(shù)（剪切應力、組織硬度等）……統(tǒng)統(tǒng)都會影響干細胞的“行為”。

腸道干細胞巢（ISC niche）是研究哺乳動物干細胞微環(huán)境的最典型“案例”。

腸道干細胞分化、遷移的速度異常快速，這主要得益于腸道特有的潘氏細胞（Paneth cells）。潘氏細胞是一類位于小腸、防御微生物侵犯的特殊細胞，由腸道干細胞分化而來，保留在干細胞巢內(nèi)，負責分泌一種維持腸道干細胞生命力的關鍵蛋白質(zhì)。研究證實，潘氏細胞一旦失活，腸道干細胞功能幾乎完全喪失。（文獻1）

除了干細胞巢里的細胞，干細胞定期還會與免疫細胞互作。作為防御入侵病原體的主要防線，免疫細胞被認為是維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進損傷愈合的關鍵元素。值得注意的是，免疫細胞對于干細胞的影響并不單一，要根據(jù)物種、發(fā)育階段、受損器官或組織、受傷程度、干細胞池特性而具體分析。

在某些情況下，免疫細胞甚至會攻擊正常組織，促進癌變細胞的增殖和擴散。掌握免疫系統(tǒng)對于干細胞功能發(fā)揮的影響，有利于科學家們更好的應用干細胞治療多種疾病，例如貧血、多發(fā)性硬化癥、肌肉萎縮癥和心臟衰竭。

維持體內(nèi)平衡的重要分支是細胞的持續(xù)更新，而干細胞巢內(nèi)的免疫細胞對于細胞更新過程至關重要：

骨髓中的巨噬細胞被證實直接與紅血球母細胞（erythroblast）互作。如果這種直接互作過程受阻，紅血球母細胞將不能正常成熟，補充血液中的紅細胞，最終易引發(fā)再生障礙性貧血。（文獻2）

大腦神經(jīng)發(fā)生曾被認為僅僅發(fā)生于胚胎和妊娠后期，現(xiàn)有研究證實這一神經(jīng)干細胞再生的過程貫穿于整個成年時期，且發(fā)生在大腦海馬齒狀回和側(cè)腦室下區(qū)，因為這兩個區(qū)域是神經(jīng)干細胞的聚集地。神奇的是，科學家發(fā)現(xiàn)免疫細胞參與調(diào)節(jié)海馬體記憶和學習功能。

免疫細胞參與神經(jīng)發(fā)生（圖片來源于IKUMI KAYAMA/STUDIO KAYAMA）

來自于以色列威茲曼科學院的研究團隊證實，嚙齒動物的海馬體神經(jīng)發(fā)生過程與T細胞和小膠質(zhì)細胞（大腦和脊髓的巨噬細胞）有關聯(lián)。免疫缺陷小鼠的神經(jīng)發(fā)生過程會出現(xiàn)故障，進一步導致記憶、學習能力衰退。（文獻3）

目前，仍然不清楚海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生過程中免疫細胞如何影響神經(jīng)干細胞巢。然而，因為僅僅只有一小部分新生神經(jīng)元融入海馬回路，大多數(shù)新生神經(jīng)元會走向凋亡。所以，科學家們推測，小膠質(zhì)細胞負責吞噬剩余的大部分神經(jīng)元。（文獻4）

免疫細胞也參與青春期乳腺發(fā)育過程。出生時，乳腺由脂肪墊和小導管組成。進入青春期后，在卵巢激素的刺激下，乳腺導管向外增生。同時，不同的免疫細胞（肥大細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞）會遷移至導管周圍區(qū)域。其中，肥大細胞分泌降解蛋白的絲氨酸蛋白酶，該酶調(diào)控乳腺導管周圍膠原纖維的降解和重組。（文獻5）巨噬細胞負責清理凋亡細胞碎片，直接作用于乳腺干細胞，但是其作用機理并不清楚。（文獻6、7）研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的肥大細胞、巨噬細胞發(fā)生突變后，會抑制青春期乳腺導管細胞的快速增值和分化。

青春期，乳腺導管增生過程（圖片來源于IKUMI KAYAMA/STUDIO KAYAMA）

總結(jié)上述對于骨髓、乳腺、大腦的研究，我們可以發(fā)現(xiàn)干細胞巢中的免疫細胞會調(diào)控干細胞功能的行使，維持細胞增殖和凋亡的“收支平衡”。

驗證免疫細胞和干細胞合作的最佳“案例”也許是骨骼肌損傷修復：

首先，免疫細胞負責清除受損的肌肉纖維。

隨后，嗜酸性粒細胞促進纖維/脂肪母細胞（FAPs）生成纖維細胞和脂肪細胞，進一步分泌膠原蛋白和生長因子激活肌肉纖維再生。（文獻8）

同時，T細胞分泌雙調(diào)蛋白（amphiregulin），該蛋白參與肌肉干細胞“衛(wèi)星細胞”（satellite cells ）的分化，促進新肌肉細胞生成。（文獻9）

骨骼肌損傷修復過程（圖片來源于IKUMI KAYAMA/STUDIO KAYAMA）

除了骨骼肌組織，小鼠其他器官組織同樣存在著干細胞和免疫細胞互作的過程：當肝臟出現(xiàn)慢性損傷時，巨噬細胞會分泌Wnt3a蛋白質(zhì)，啟動肝臟干細胞分化、生成成熟的肝細胞；（文獻10）當腸道受損后，巨噬細胞會激活腸道干細胞增殖、再生；（文獻11）當神經(jīng)系統(tǒng)受傷，抗炎M2巨噬細胞負責啟動髓鞘的再生，促進神經(jīng)元軸突的遞質(zhì)傳遞。（文獻12）

除了身體內(nèi)的器官組織，科學家還發(fā)現(xiàn)了一個暗含干細胞、免疫細胞互作風云的有趣場所——毛囊。去年，來自于南加州大學的Cheng Ming Chuong團隊發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞調(diào)控掉發(fā)后新頭發(fā)的再生過程。（文獻13）

當研究人員去除老鼠背上所有的毛后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有受損的毛囊都會分泌 CCL2蛋白。該蛋白作為一種“求救信號”，負責吸引巨噬細胞遷移至毛囊之處，并分泌腫瘤壞死因子（TNF），啟動毛囊干細胞再生出新的頭發(fā)。

越來越多的研究揭示免疫細胞是干細胞研究領域不可忽視的部分，是啟動組織再生、損傷修復的關鍵元素。理論上，靶向這些免疫細胞應該能夠加快損傷修復的過程。然而，免疫細胞群存在多樣性和異質(zhì)性，所以很難開發(fā)出統(tǒng)一、有效的治療方法。這意味著，我們需要對免疫細胞種群進行細化研究，以精準挖掘到控制組織修復的特定免疫細胞。

免疫細胞和干細胞的溝通并不總是有益的！

有時，細胞互作會導致纖維化、組織功能障礙。以患有慢性肌肉損傷的小鼠為模型（類似于杜氏肌肉萎縮癥，DMD），研究發(fā)現(xiàn)該小鼠體內(nèi)的浸潤性免疫細胞和纖維/脂肪母細胞異常活躍，而衛(wèi)星干細胞修復能力減弱。這些異常都是因為抗肌萎縮蛋白基因出現(xiàn)突變，導致膠原蛋白沉積過度和紊亂，最終引發(fā)纖維化和肌肉功能喪失。

為什么會發(fā)生這些呢？答案可能跟浸潤性巨噬細胞如何與纖維/脂肪母細胞互作有關聯(lián)。

去年，加拿大哥倫比亞大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，對于正常肌肉組織，在其受傷后的三天內(nèi)，纖維/脂肪母細胞數(shù)量顯著增加，但是在第五天會迅速下降至正常水平。（文獻14）

研究表明，巨噬細胞直接負責調(diào)控纖維/脂肪母細胞數(shù)量的下降。正常情況下，免疫細胞通過分泌腫瘤壞死因子與纖維/脂肪母細胞結(jié)合，并傳遞細胞凋亡的信號。然而，對于患有DMD的小鼠模型，其體內(nèi)巨噬細胞分泌的卻是另一種蛋白質(zhì)——轉(zhuǎn)化生長因子b1（TGFb1）。不同于腫瘤壞死因子，轉(zhuǎn)化生長因子b1會延長纖維/脂肪母細胞的存活期，并分化成一種分泌膠原蛋白的細胞。這種細胞數(shù)量一旦超標，易導致肌肉纖維化和功能障礙。

當免疫細胞與癌癥干細胞互作時，則會出現(xiàn)更糟的結(jié)果——支持腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。許多傳統(tǒng)的抗癌治療方案會以不同的方式消滅癌癥干細胞和他們的復制后代，但是抗癌藥物卻不能識別分裂慢的癌癥干細胞，使其成為“漏網(wǎng)之魚”，從而埋下治療失敗的禍根。

目前，科學家們正在轉(zhuǎn)變抗癌的靶標，有趣的是，成功的關鍵可能是我們自己的免疫系統(tǒng)。腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細胞是巨噬細胞?，F(xiàn)有研究已經(jīng)表明，腫瘤微環(huán)境中充滿著重塑腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的信號，這些巨噬細胞會刺激腫瘤朝著惡性、侵襲性和耐藥性發(fā)展。許多臨床研究已經(jīng)表明，巨噬細胞數(shù)量的增加可以預測甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌和肝癌的發(fā)生率。

研究人員正在探索更有效的方法阻止巨噬細胞浸潤性，干擾腫瘤干細胞和腫瘤相關巨噬細胞的互作。2013年，一項以胰腺癌老鼠為模型的研究表明，抑制與巨噬細胞遷移和生存相關聯(lián)的CSF1R和CCR2蛋白因子能夠有效降低胰腺癌干細胞的數(shù)量，增強化療效果、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。（文獻15）值得高興的是，當這一研究轉(zhuǎn)入臨床，胰腺癌患者接受靶向CSF1R的治療后，其體內(nèi)腫瘤相關巨噬細胞數(shù)量明顯降低。（文獻16）

干細胞有著非凡的自我更新、多向分化的能力，且對于機體生存不可或缺。為了扮演好它們在組織再生、修復中的角色，干細胞依賴于周圍環(huán)境提供的信號，包括免疫細胞。當下，研究進程正處于黎明階段，我們已經(jīng)開始解析不同免疫細胞與干細胞之間的關聯(lián)，這對于利用干細胞治療、治愈疾病有著重要意義和前景。

參考文獻：

1、T. Sato et al., “Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts,” Nature, 469:415-18, 2011.

2、A. Chow et al., “CD169+ macrophages provide a niche promoting erythropoiesis under homeostasis and stress,” Nat Med, 19:429-36, 2013.

3、Y. Ziv et al., “Immune cells contribute to the maintenance of neurogenesis and spatial learning abilities in adulthood,” Nat Neurosci, 9:268-75, 2006.

4、A. Sierra et al., “Microglia shape adult hippocampal neurogenesis through apoptosis-coupled phagocytosis,” Cell Stem Cell, 7:483-95, 2010.

5、J.N. Lilla, Z. Werb, “Mast cells contribute to the stromal microenvironment in mammary gland branching morphogenesis,” Dev Biol, 337:124-33, 2010.

6、V. Gouon-Evans et al., “Postnatal mammary gland development requires macrophages and eosinophils,” Development, 127:2269-82, 2000.

7、D.E. Gyorki et al., “Resident macrophages influence stem cell activity in the mammary gland,” Breast Cancer Res, 11:R62, 2009.

8、J.E. Heredia et al., “Type 2 innate signals stimulate fibro/adipogenic progenitors to facilitate muscle regeneration,” Cell, 153:376-88, 2013.

9、D. Burzyn et al., “A special population of regulatory T cells potentiates muscle repair,” Cell, 155:1282-95, 2013.

10、L. Boulter et al., “Macrophage-derived Wnt opposes Notch signaling to specify hepatic progenitor cell fate in chronic liver disease,” Nat Med, 18:572-79, 2012.

11、S.L. Pull et al., “Activated macrophages are an adaptive element of the colonic epithelial progenitor niche necessary for regenerative responses to injury,” PNAS, 102:99-104, 2005.

12、V.E. Miron et al., “M2 microglia and macrophages drive oligodendrocyte differentiation during CNS remyelination,” Nat Neurosci, 16:1211-18, 2013.

13、C.-C. Chen et al., “Organ-level quorum sensing directs regeneration in hair stem cell populations,” Cell, 161:277-90, 2015.

14、D.R. Lemos et al., “Nilotinib reduces muscle fibrosis in chronic muscle injury by promoting TNF-mediated apoptosis of fibro/adipogenic progenitors,” Nat Med, 21:786-94, 2015.

15、J.B. Mitchem et al., “Targeting tumor-infiltrating macrophages decreases tumor-initiating cells, relieves immunosuppression and improves chemotherapeutic responses,” Cancer Res, 73:1128-41, 2013.

16、C.H. Ries et al., “Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy,” Cancer Cell, 25:846-59, 2014.

備注：文章參考自The Scientist文章“Immune Cell–Stem Cell Cooperation”。

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