四、AMH與生殖相關(guān)疾病

1.AMH與PCOS：PCOS患者的卵巢內(nèi)AFC明顯增多是其主要特征之一。PCOS患者血清AMH水平是正常同齡婦女的2～3倍,AMH水平的升高不僅依賴于AFC的增多,顆粒細(xì)胞分泌AMH的能力也較正常婦女增強。對于PCOS患者來說,竇卵泡及小竇卵泡AMH生成異?？赡苁莾?yōu)勢卵泡選擇失敗的關(guān)鍵原因之一,但究竟是AFC增多引起AMH水平升高,還是顆粒細(xì)胞分泌能力增強導(dǎo)致AMH水平升高,抑或兩種作用同時存在,仍待進一步研究。鑒于AMH水平同時代表了竇卵泡和竇前卵泡的數(shù)量,其可靠性也優(yōu)于超聲下AFC,故有學(xué)者建議AMH可以納入PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn);但PCOS患者除生育能力異常外,常伴有高雄激素血癥及代謝異常,如胰島素抵抗(insulinresistance,IR)、糖尿病、高脂血癥等。有研究發(fā)現(xiàn),高雄激素水平與AMH水平呈正相關(guān)關(guān)系,合并高雄激素血癥的PCOS患者,AMH水平高于雄激素水平正常者,但在伴發(fā)1型糖尿病的PCOS患者中,AMH與雄激素水平無相關(guān)性。而AMH與IR的關(guān)系至今仍存在爭議,有學(xué)者認(rèn)為,AMH水平在IR婦女中高于非IR者,無排卵者的AMH和胰島素水平均高于有排卵者,也有研究提示,AMH與胰島素呈負(fù)相關(guān)關(guān)系或無相關(guān)性。目前,AMH與各種代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性尚無定論,PCOS的臨床特征高度異質(zhì),不同亞型患者能否使用統(tǒng)一的AMH界值作為診斷標(biāo)準(zhǔn),都是亟待解決的問題,這仍有待于大樣本人群數(shù)據(jù)的支持。

PCOS患者的女性子代的AMH水平在青春期前和圍青春期高于同齡女性,而且,有正常月經(jīng)周期的PCOS青少年患者AMH水平也偏高。提示PCOS患者的卵巢功能異常早于臨床癥狀的出現(xiàn)。對青春期女性進行AMH水平檢測,可早于超聲下AFC作為診斷PCOS的參考指標(biāo),有助于對其進行生育指導(dǎo)以及預(yù)防PCOS并發(fā)癥的發(fā)生。

2.AMH與原發(fā)性卵巢功能不全：原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)是指女性40歲之前閉經(jīng)，伴有Gn水平升高及雌激素缺乏。按照疾病進程，POI分為隱匿期、生化異常和臨床衰竭3個階段。POF是POI的終末階段。由于卵巢功能衰竭的不可逆性，目前尚無有效方法改善或恢復(fù)POI患者的卵巢功能，因此，對隱匿期或生化異常階段患者的早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)是解決患者生育問題的有效途徑，而尋找敏、特異的生物學(xué)指標(biāo)是實現(xiàn)高危人群篩查和POI早期診治的關(guān)鍵之一。POI患者的FSH水平增高，AMH水平低于2ng/ml(14.28pmol/L),而我國學(xué)者發(fā)現(xiàn),在我國POF患者中AMH水平下降程度與國外POF患者類似,楊小崗等檢測了51例POF患者的AMH水平,發(fā)現(xiàn)AMH的平均水平為0.87ng/ml(6.21pmol/L),但相對于FSH水平升高,AMH水平的降低發(fā)生更早。因此,應(yīng)用AMH作為檢測指標(biāo)更易于發(fā)現(xiàn)隱匿期和生化異常階段的高風(fēng)險婦女,便于進行早期干預(yù)和生育指導(dǎo)。

3.AMH與低促性腺激素性性腺功能減退癥:低促性腺激素性性腺功能減退癥(hypogonadotropichypogonadism)是由于下丘腦促性腺激素釋放激素分泌缺乏,導(dǎo)致垂體FSH、LH分泌減少,影響了卵巢性激素水平,造成性器官及第二性征發(fā)育不全和生長發(fā)育緩慢,嚴(yán)重影響女性的生育能力。特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathichypogonadotropichypogonadism,IHH)患者通常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律、閉經(jīng),參考基礎(chǔ)FSH和雌二醇水平往往不能準(zhǔn)確評估其卵巢功能,而且,其卵巢較小也導(dǎo)致AFC的測量不準(zhǔn)確。有研究發(fā)現(xiàn),IHH患者的AMH水平與正常同齡女性無差異甚至低于正常水平,其原因可能是AMH代表了受到FSH作用的已經(jīng)開始募集的竇卵泡數(shù)量,而不能反映潛在的始基卵泡池的大小。曾有臨床病例報道,給予16周hMG治療后,IHH患者的AMH水平和AFC均升高,并最終獲得臨床妊娠。雖然AMH有助于對該類患者評估卵巢儲備功能、預(yù)測卵巢反應(yīng)性,并進行生育指導(dǎo),但也應(yīng)注意到AMH的局限性,對于AMH水平較低的IHH患者,應(yīng)酌情考慮是否在適量應(yīng)用hMG后,再行AMH檢測、評估。

五、AMH與絕經(jīng)年齡預(yù)測

目前,女性的平均生育年齡逐漸延遲,但卵巢儲備及其衰老速度個體差異很大,因此,預(yù)測生育能力衰退及絕經(jīng)年齡十分必要。在絕經(jīng)過渡期婦女中,AMH水平的變化先于其他內(nèi)分泌指標(biāo),如抑制素B(inhibin-B)或雌二醇。Broer等在對257例婦女連續(xù)11年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn),利用AMH及年齡可以預(yù)測絕經(jīng)年齡;另1項對1015例育齡期婦女10年隨訪的研究也得出類似結(jié)論,并推算出利用AMH預(yù)測絕經(jīng)年齡的相關(guān)公式。通過聯(lián)合BMI、吸煙等其他指標(biāo)可以提高其預(yù)測價值。但這些結(jié)論僅是根據(jù)育齡后期甚至圍絕經(jīng)期婦女或不孕婦女的數(shù)據(jù)得出,是否適用于正常年輕婦女絕經(jīng)年齡的預(yù)測尚有待進一步研究。

六、AMH在腫瘤患者生育能力評估中的應(yīng)用

在抗腫瘤治療中,放化療會損傷性腺,導(dǎo)致卵巢功能減退,進而引起不孕和過早絕經(jīng)。兒童期的腫瘤患者接受化療后卵巢儲備功能減低,表現(xiàn)為在inhibin-B和雌二醇水平明顯變化之前的FSH水平升高和AMH水平降低?；熐癆MH水平高的婦女,治療后卵巢功能要比AMH水平低的婦女恢復(fù)更快。有學(xué)者對134例乳腺癌患者(18～43歲)進行了5年隨訪并在化療前、中及5年后分別測定AMH水平,發(fā)現(xiàn)69%的患者AMH在化療過程中無法檢測出,而治療后,AMH水平輕微升高,平均漲幅每月1.2%。始基卵泡的重新募集、發(fā)育成熟可能是引起化療后AMH水平升高的原因,但這并不意味著卵巢功能的完全恢復(fù),早絕經(jīng)及POF仍會發(fā)生。然而,放化療前,借助AMH評估卵巢儲備狀態(tài),提前做好生育能力保存,將有助于生育指導(dǎo),權(quán)衡利弊后再選擇是否先行放化療;對于青春期前及青少年腫瘤患者,在適當(dāng)?shù)哪挲g進行外源性性激素輔助治療,也有助于其下丘腦-垂體-卵巢軸的穩(wěn)定建立及維持正常月經(jīng)周期。

盡管AMH對卵巢功能及卵母細(xì)胞發(fā)生發(fā)育的影響目前尚未完全明確,但其在女性的生殖健康及生育能力評估方面發(fā)揮著重要作用。AMH既可以作為預(yù)測卵巢儲備功能的可靠指標(biāo),同時在ART過程中,也可以預(yù)測卵巢反應(yīng)性,減少并發(fā)癥;但其對妊娠結(jié)局的影響,目前尚不明確。另外,AMH在兒童期及青春期人群的變化趨勢還需要大樣本量的臨床數(shù)據(jù)支持。值得注意的是,隨著AMH檢測成本的降低及檢測方法的優(yōu)化,AMH的應(yīng)用范圍會更加廣泛。AMH類似物或拮抗劑的研發(fā)及應(yīng)用,或?qū)⒊蔀樯翅t(yī)學(xué)領(lǐng)域的又一突破。

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