摘要: 目的探討復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneous abortion,RSA)的病因及免疫治療后妊娠結(jié)局，為RSA 的診斷和防治提供臨床依據(jù)。方法分析2013年1月～2013年12月在廈門市婦幼保健院計劃生育科就診的263對早期RSA患者病因，并對108例封閉抗體陰性同種免疫型RSA患者進行免疫治療，分析免疫治療后懷孕的妊娠結(jié)局；對免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者行絨毛染色體檢查。結(jié)果263例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，44例反復(fù)自然流產(chǎn)前曾行人工流產(chǎn)16.7% (44/263)；151 例( 57.4% ,151/263)RSA患者存在解剖、內(nèi)分泌、感染、遺傳、免疫和血栓前狀態(tài)等相關(guān)病因，其中16例(6.1%，16/263)封閉抗體陽性，部分患者存在2種以上相關(guān)病因；112例(42.6%,112/263)患者未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)病因，但此112例患者均為封閉抗體陰性。接受免疫治療的108例封閉抗體陰性(同種免疫異常)患者中，98人封閉抗體轉(zhuǎn)為陽性，陽轉(zhuǎn)率為90.7%。接受隨訪的107例患者中,28例足月分娩、52例孕12周以上，成功率為74.8%(80/107，以妊娠大于12周認(rèn)為成功) 。12例經(jīng)主動免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者絨毛染色體異常發(fā)生率41.7%(5/12) 。結(jié)論人工流產(chǎn)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險因素之一，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療前有必要進行系統(tǒng)和全面的病因篩查，同種免疫異常患者行免疫治療可以改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局；胚胎染色體異常是引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一個重要原因。

關(guān)鍵詞: 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；免疫治療；絨毛；染色體

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)一般是指與同一配偶發(fā)生連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)。因連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)后，再次妊娠的流產(chǎn)率可高達50%以上，因此，近年來許多學(xué)者提出將連續(xù)發(fā)生2次的自然流產(chǎn)者也納入了RSA的范圍，以引起孕婦的足夠重視，并加以干預(yù)以免再次發(fā)生流產(chǎn)。

本文對2013年1月－2013年12月在廈門市婦幼保健院計劃生育科就診的263對反復(fù)早期RSA患者病因進行分析；對108例封閉抗體陰性同種免疫型RSA患者進行免疫治療,分析其治療后的妊娠結(jié)局，并對免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者行絨毛染色體檢查,為RSA的診斷和防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料  將2013年1月－2013年12月在本院計劃生育科門診就診的連續(xù)孕12周前自然流產(chǎn)2次及2次以上、數(shù)據(jù)完整的263對早期RSA患者作為研究對象。詳細(xì)詢問所有患者的病史，包括既往史、月經(jīng)史、感染史、個人史及家族史，特別是患者的生育流產(chǎn)史。患者年齡為20～42歲，平均為(29.37±4.12)歲。流產(chǎn)平均次數(shù)為(2±0.97) 次，其中流產(chǎn)3胎以上者64對，最多10次；215例患者既往無活產(chǎn)史，其中32人反復(fù)自然流產(chǎn)前有人工流產(chǎn)病史；48人有活產(chǎn)史，其中12人正常生育后曾行人工流產(chǎn)。

1. 2 病因的診斷方法  除詳細(xì)詢問病史外，對RSA患者進行全身的系統(tǒng)檢查，檢查手段包括常規(guī)婦科檢查、子宮輸卵管造影、超聲以及宮腔鏡；對患者行染色體核型分析、血性激素6項及TORCH－IgM測定，血糖、甲狀腺激素、抗心磷脂抗體(ACA) 、抗核抗體(ANA) 、β2糖蛋白抗體、封閉抗體、衣原體和支原體的檢查，同時對所有患者丈夫行染色體核型分析和精液常規(guī)檢查。

1. 3 免疫治療  在知情同意后，對108 例封閉抗體陰性患者行免疫治療，2～3周1次，4 次為1個療程；1療程后，復(fù)查封閉抗體，抗體轉(zhuǎn)陽者可考慮受孕，妊娠達到12周以上的即認(rèn)為成功，具體治療方法參照文獻。連續(xù)2療程封閉抗體未轉(zhuǎn)陽者，應(yīng)結(jié)束主動免疫治療。

2 結(jié)果

檢測結(jié)果顯示，263對早期RSA患者中，151例(57.4%，151/263)RSA患者存在解剖、內(nèi)分泌、感染、遺傳、免疫和血栓前狀態(tài)等相關(guān)病因，其中封閉抗體陽性16例(6.1%，16/263) ，部分患者存在2種以上相關(guān)病因；112例(42. 6%，112/263)患者未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)病因，但此112例患者均為封閉抗體陰性，其中108例自愿接受免疫治療。

經(jīng)子宮輸卵管造影、超聲以及宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，263對早期RSA患者中，54例子宮解剖異常 ( 20.5%，54/263)，其中子宮各類畸形12例(子宮縱隔8例、雙子宮2例、單角子宮1例和鞍形子宮各1例) 、宮腔粘連27例、宮頸粘連5例、宮頸機能不全3例、子宮內(nèi)膜息肉7例。

263對早期RSA患者中，夫妻染色體異常率為4.9%(13/263對)，其中平衡易位4例、羅伯遜異位2例、9號染色體臂間倒位5例、2例Y染色體臂間倒位；內(nèi)分泌異常占4.56%(12/263) ，其中多囊卵巢綜合征2人、高泌乳素血癥2人、甲狀腺功能亢進5人、甲狀腺功能減退3人； 感染因素異常占21.3%(56/263)，其中流產(chǎn)組中TORCH－IgM總陽性者16例、衣原體感染40例。

263對早期RSA患者中，自身免疫異常占總數(shù)的15.9%(42/263) ，其中抗心磷脂抗體陽性率5.3% (14/263)、抗核抗體陽性率4.6%(12/263) 、β2糖蛋白抗體陽性率3.4%(9/263)、抗精子抗體陽性率2.3%(6/263)，抗子宮內(nèi)膜抗體1.9%(5/263)，其中2例患者抗心磷脂抗體和抗核抗體兩項陽性，2例抗核抗體和β2糖蛋白抗體兩項陽性。   

108例經(jīng)主動免疫治療的RSA患者，免疫治療后98人封閉抗體轉(zhuǎn)為陽性，轉(zhuǎn)陽率為90. 7%，10人仍為陰性。接受隨訪的107例(1例失訪)患者中28例足月分娩、1例孕20周時發(fā)現(xiàn)胎兒脊柱裂引產(chǎn)、52例孕12周以上、5例孕未滿12周、異位妊娠3例、6例未孕、自然流產(chǎn)12例( 11.2%，12/107)，以妊娠大于12周認(rèn)為成功，成功率74.8%(80/107，以妊娠大于12周認(rèn)為成功) 。所有孕婦無1例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、蕁麻疹及傳染病(肝炎、巨細(xì)胞病毒、艾滋病等)。見表1。

對經(jīng)免疫治療后仍發(fā)生流產(chǎn)的12例RSA患者行絨毛染色體核型分析，其中5例(41. 7%，5/12)絨毛染色體異常，分別是三體4例( 2， 5， 16， 22)，三倍體1例(69XXY) 。

3 討論

目前對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究尚不充分，對該類患者的診斷和治療尚缺乏統(tǒng)一、有效的指標(biāo)，本研究的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的診斷采用連續(xù)2次或以上孕10周內(nèi)自然流產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。近年有學(xué)者提出原發(fā)性和繼發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，原發(fā)性是指此前沒有活產(chǎn)史，繼發(fā)性自然流產(chǎn)是指此前至少有1次活產(chǎn)史，并發(fā)現(xiàn)原發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者內(nèi)分泌指標(biāo)的異常更常見。本研究對象中，原發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)占81.7%(215/263) ，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)18.3%(48/263)，其中有人工流產(chǎn)病史的占16.7%(44/263)，在同時病因篩查中發(fā)現(xiàn)32例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在宮頸或?qū)m腔粘連，提示人工流產(chǎn)是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險因素之一，有必要對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者行宮腔鏡檢查，尤其是對有人工流產(chǎn)、清宮史或合并有月經(jīng)量減少、停經(jīng)等癥狀的早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。

通過本次回顧性分析，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因有解剖因素、感染因素、內(nèi)分泌因素、血栓前狀態(tài)、心理及環(huán)境因素異常等，除了遺傳因素目前沒有合適的治療方法，其他因素的異常都可以針對病因采取相應(yīng)治療措施?；颊呓?jīng)過明確的診斷和合理的治療后，治療有效率高于80%，因此嚴(yán)格篩查RSA患者的病因，對提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治愈率具有重要意義。

以妊娠滿12周后作為治愈標(biāo)準(zhǔn)，本研究中108例未發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)病因、封閉抗體陰性患者(同種免疫異常患者)行主動免疫治療后，28 例足月分娩、52例孕12周以上，治愈率74. 8%。12例治療后再次發(fā)生自然流產(chǎn)，流產(chǎn)率11.2%，與文獻相似。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主動免疫治療效果目前尚存爭議，也有學(xué)者認(rèn)為主動免疫治療和靜脈注射免疫球蛋白并未改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，但更多研究表明淋巴細(xì)胞免疫治療是一種簡便、安全、有效的應(yīng)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的方法之一。本研究提示對同種免疫異?；颊咝兄鲃用庖咧委熆梢愿纳茝?fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，但是主動免疫治療的具體免疫學(xué)機制尚不清楚。對12例經(jīng)免疫治療后仍發(fā)生自然流產(chǎn)的患者行絨毛染色體分析，發(fā)現(xiàn)5例存在絨毛染色體異常，提示胚胎染色體異常是引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一個重要原因，與文獻研究相似，但7例絨毛染色體正常的患者為何主動免疫治療無效需要進一步研究。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療前一定要進行嚴(yán)格、系統(tǒng)和全面的病因篩查，只有針對病因才能避免盲目和過度治療。對同種免疫的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的主動免疫治療，還需更大樣本的隨機對照試驗證實其有效性，為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制研究提供臨床證據(jù)。

參考文獻略