文章來源: 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2016,39(06): 433-437

作者：黃慧 胡立星 徐作軍

三、方法與流程

該工作組由國際化、多學(xué)科的專家組成，均獲得ERS和ATS的認(rèn)可及支持，包括13名呼吸病學(xué)專家，4名風(fēng)濕病學(xué)專家，1名胸部影像學(xué)專家和1名肺部病理學(xué)專家，由工作組的1名主席和2名副主席根據(jù)CTD或ILD方面的專業(yè)水平?jīng)Q定人選。

工作組最初以電話會議、電子郵件的方式進(jìn)行溝通，于2013年5月在美國賓夕法尼亞州費(fèi)城進(jìn)行首次會議。美國國立猶太醫(yī)學(xué)中心的工作人員展開了相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧，包括2003年及其后發(fā)表的有關(guān)CTD－ILD的所有英文文獻(xiàn)或包含英文摘要的文獻(xiàn)。經(jīng)過多次廣泛討論及協(xié)商，確定現(xiàn)存的問題：某些診斷為IIP或特發(fā)性ILD的患者在臨床表現(xiàn)、血清學(xué)特點、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)等方面提示存在系統(tǒng)性自身免疫病的特點，但憑這些表現(xiàn)尚不能確診CTD，缺乏對此類患者的診斷方面的共識，極大阻礙了開展進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。目前需要一個新的疾病名，不再沿用此前用來描述此類患者的疾病名，如'UCTD－ILD''LDCTD'及'具有自身免疫特點的ILD'等，以此次工作組專家們公認(rèn)的命名取而代之。亟需建立基于臨床表現(xiàn)、血清學(xué)特點、形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括肺外臨床表現(xiàn)、血清標(biāo)志物(如自身抗體)，包括胸部影像學(xué)、肺組織病理學(xué)和肺臟生理學(xué)方面的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。

此后工作組繼續(xù)通過電子郵件及電話會議進(jìn)行交流，為提升工作效率、拓寬思維，工作組分為4個多學(xué)科亞組，各亞組有1名組長。在2013年9月的西班牙巴塞羅那召開的第2次會議期間，各亞組的組長分別展示了亞組對于疾病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)初步框架的意見。隨后由4名亞組組長、主席、副主席通過電子郵件及電話會議進(jìn)一步細(xì)化最后的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在診斷標(biāo)準(zhǔn)初步制定后，他們又回顧性分析了5個不同診療中心的共45例上述特點的間質(zhì)性肺炎患者，以進(jìn)一步修改與細(xì)化診斷標(biāo)準(zhǔn)。2014年5月，工作組在美國加利福尼亞州圣地亞哥舉行最后一次會議并最終提出了公認(rèn)的疾病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

四、共識

1．命名：

工作組成員一致同意使用'具自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎'(IPAF)這一疾病名稱。特別強(qiáng)調(diào)避免使用'結(jié)締組織病'以減少將這類患者誤解為已明確的CTD。工作組強(qiáng)調(diào)應(yīng)使用描述性命名：間質(zhì)性肺炎的患者同時具有某些提示存在自身免疫過程的臨床、血清學(xué)和(或)肺部形態(tài)學(xué)特點。IPAF患者具有其自身的特點，不歸屬于某一特定的CTD，也有別于IIP。

2．推薦的IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

關(guān)于IPAF的具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。該標(biāo)準(zhǔn)獲得了工作組內(nèi)國際化、多學(xué)科專家的一致認(rèn)同，但僅為專家共識，尚需進(jìn)一步的前瞻性研究結(jié)果驗證。診斷IPAF的先決條件包括：所有患者均需經(jīng)高分辨率CT和(或)手術(shù)肺活檢證實存在間質(zhì)性肺疾病；已經(jīng)過詳細(xì)地臨床評估除外已知病因的ILD和不存在確切的CTD。診斷標(biāo)準(zhǔn)主要圍繞以下方面展開：(1)臨床表現(xiàn)：包括特征性的肺外表現(xiàn)；(2)血清學(xué)：包括特征性的自身抗體；(3)形態(tài)學(xué)：包括特征性的胸部影像特點、肺組織病理特點或生理特點。IPAF患者必須滿足所有先決條件，并且3個方面診斷標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)至少具備2個方面的表現(xiàn)(至少1項)。

臨床表現(xiàn)方面：特征性的臨床表現(xiàn)提示患者存在潛在的CTD，不過這些表現(xiàn)又不足以診斷某一確定的CTD雷諾現(xiàn)象、掌部毛細(xì)血管擴(kuò)張、遠(yuǎn)端指尖潰瘍和手指腫脹均為系統(tǒng)性硬化的常見特異性體征，但是在IIP中罕見。同樣，手指裂紋('技工手')及手指伸肌表面固定性皮疹(Gottron征)是抗合成酶綜合征或系統(tǒng)性硬化－肌炎重疊伴隨PM－Scl抗體陽性的特點。建議使用甲襞顯微鏡評估有雷諾現(xiàn)象的患者，因為毛細(xì)血管環(huán)的異?？赡茴A(yù)示發(fā)展為諸如系統(tǒng)性硬化或皮肌炎等CTD。在IPAF的標(biāo)準(zhǔn)中還包括炎性關(guān)節(jié)病——外周關(guān)節(jié)滑膜炎的癥狀或體征，但不包括單純的關(guān)節(jié)痛；也不包括其余非特異性的臨床表現(xiàn)，如脫發(fā)、光過敏、口腔潰瘍、體重下降、干燥癥狀、肌痛或關(guān)節(jié)痛等。同樣，CTD的人口學(xué)流行病學(xué)特點，年輕女性也因缺乏特異性而未包括在內(nèi)。

肺外表現(xiàn)的評估需要臨床醫(yī)生對于肺外表現(xiàn)的細(xì)致、全面的病史采集、體格檢查去綜合評估，不僅僅依賴于患者的自我報告(比如自我評估問卷)。

血清學(xué)方面：特征性的、與CTD相關(guān)的血清自身抗體是IIP患者評估中的一部分，這里不包括低度特異性的血清學(xué)標(biāo)志物，如低滴度抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)、低滴度類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白或肌酸磷酸激酶等。

根據(jù)多數(shù)專家指南對ANA測定的要求，ANA陽性指：(1)彌漫型、均質(zhì)型、斑點型，則滴度至少應(yīng)當(dāng)達(dá)到1∶320，許多非風(fēng)濕病患者，甚至'健康'對照者，特別是老年人中會出現(xiàn)上述類型的ANA的低滴度陽性。(2)核仁型或著絲點型，則任何滴度都可以。這兩種類型的ANA均與系統(tǒng)性硬化有很大相關(guān)性，然而，僅憑此抗體而缺乏其他臨床表現(xiàn)時不能診斷為系統(tǒng)性硬化癥。

根據(jù)ANA測定指南，間接免疫熒光法由于可同時提供ANA滴度及染色模式，而備受青睞。ELISA法測定結(jié)果可靠性較低，在系統(tǒng)性硬化患者中提示假陰性率高，同時不能提供染色模式及滴度。

與ANA結(jié)果類似，僅高滴度RF值(≥正常上限2倍)才滿足IPAF納入標(biāo)準(zhǔn)。RF弱陽性見于許多非風(fēng)濕性疾病患者，偶見于'健康'個體。對于其他血清自身抗體，只要高于正常上限即認(rèn)為是陽性結(jié)果。在臨床實踐中，血清學(xué)測定經(jīng)常會由于各種原因重復(fù)測定，如自身抗體滴度正好處于界值時。但血清抗體陽性者無需重復(fù)測定。

雖然有報道間質(zhì)性肺炎，尤其是尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)患者中存在ANCA陽性的情況，可能提示存在顯微鏡下多血管炎或其他血管炎。但因為這類疾病與血管炎相關(guān)而非CTD－ILD的疾病譜，ANCA仍不被納入IPAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

隨著新的CTD相關(guān)自身抗體的發(fā)現(xiàn)及使用，上述項目可能還需進(jìn)一步完善。

形態(tài)學(xué)方面包括以下3個部分：胸部高分辨率CT提示存在間質(zhì)性肺炎、外科肺活檢的肺組織病理學(xué)提示間質(zhì)性肺炎，或經(jīng)胸部影像學(xué)、組織病理學(xué)、右心導(dǎo)管或肺功能檢查提示存在胸部其他部位受累。(1)胸部高分辨率CT提示的間質(zhì)性肺炎類型：IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)中的影像學(xué)類型有非特異性間質(zhì)性肺炎(non－specific interstitial pneumonia, NSIP)、機(jī)化性肺炎(organising pneumonia, OP)、NSIP伴OP、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia, LIP)。這些類型在CTD－ILD中很常見，所以表現(xiàn)為這些類型的間質(zhì)性肺炎時需要警惕是否存在潛在的自身免疫性炎癥反應(yīng)過程。影像學(xué)類型中的UIP型也見于CTD中(尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)，因此，UIP型也包含在IPAF分類中；但UIP型表現(xiàn)并非IPAF的特征性形態(tài)學(xué)特點，因為單純的表現(xiàn)為UIP型的間質(zhì)性肺炎患者在CTD中并不多見。影像學(xué)的UIP型不能除外IPAF的可能，但與NSIP、OP和LIP型不同，UIP型與IPAF并無直接相關(guān)性，為此，CT表現(xiàn)為UIP型的患者，若要診斷為IPAF時，還需要有其余兩方面(臨床表現(xiàn)及血清學(xué)特點)的至少一項或另外一項形態(tài)學(xué)特點。(2)影像學(xué)定義的NSIP型表現(xiàn)為基底部分布為主的網(wǎng)格影伴牽拉性支氣管擴(kuò)張、沿支氣管血管束分布為主(一般非近胸膜分布)的磨玻璃影。影像學(xué)定義的OP型表現(xiàn)為近胸膜及以下肺野分布為主的雙側(cè)斑片狀實變影。NSIP伴OP型表現(xiàn)為基底部分布為主的實變、常伴膈周纖維化(比如牽拉性支氣管擴(kuò)張、網(wǎng)格影或下葉容積減小)。LIP型則主要表現(xiàn)為支氣管血管束周圍的囊泡影，伴或不伴磨玻璃影或網(wǎng)格影。(3)外科肺活檢確定的肺組織病理學(xué)特點：外科肺活檢獲取的肺組織病理表現(xiàn)可能提供是否存在潛在的CTD的線索。肺組織病理學(xué)的表現(xiàn)僅僅能提示是否與CTD高度相關(guān)，但不能僅憑病理學(xué)表現(xiàn)來診斷CTD。組織病理學(xué)方面主要表現(xiàn)為NSIP、OP和LIP型，其次為間質(zhì)淋巴細(xì)胞聚集形成生發(fā)中心、彌漫性的淋巴漿細(xì)胞浸潤、伴或不伴有淋巴濾泡形成。肺組織學(xué)NSIP型表現(xiàn)為肺內(nèi)病變分布均一，間質(zhì)不同程度的炎細(xì)胞浸潤和纖維化，其中富細(xì)胞型NSIP表現(xiàn)為肺間質(zhì)輕－中度的慢性炎細(xì)胞浸潤和少量纖維化。纖維化型NSIP表現(xiàn)為肺內(nèi)均一分布的、時相一致的肺泡間隔增寬、纖維化，尚存的肺泡間隔中有不同程度的炎性細(xì)胞浸潤。組織學(xué)OP型表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞性機(jī)化在肺泡管、肺泡內(nèi)袖套狀充填，伴或不伴有細(xì)支氣管腔內(nèi)息肉形成。OP型常伴有間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤、纖維素滲出、肺泡腔內(nèi)泡沫細(xì)胞及Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生。某些患者可以有明顯的肺間質(zhì)炎癥，這是一般認(rèn)為合并了富細(xì)胞型NSIP。組織學(xué)LIP型表現(xiàn)為肺間質(zhì)彌漫性、多克隆炎性細(xì)胞浸潤，和(或)形成伴或不伴生發(fā)中心形成的結(jié)節(jié)樣淋巴細(xì)胞聚集。

與影像學(xué)UIP型類似，組織學(xué)UIP型也未排除在IPAF之外，但組織學(xué)UIP型不是IPAF的特征性形態(tài)學(xué)特點，單純的UIP型組織學(xué)表現(xiàn)在CTD中并不多見。組織學(xué)上表現(xiàn)為UIP型的患者，若要診斷IPAF還需要其余兩方面(臨床表現(xiàn)及血清學(xué)特點)中至少一項或存在其他形態(tài)學(xué)特點。

胸腔多部位受累：除間質(zhì)性肺炎外，胸腔內(nèi)多部位同時受累在CTD患者中也很常見。'胸腔多部位受累'在形態(tài)學(xué)上是指原因不明的氣道、血管、胸膜或心包病變。(1)原因不明的內(nèi)源性氣道疾病。內(nèi)源性氣道病變(如氣流受阻、細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等)在CTD尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征患者中很常見，也可見于一些CTD－ILD患者中。若這些氣道病變出現(xiàn)在間質(zhì)性肺炎患者中，則提示這類患者可能存在潛在的自身免疫性疾病。內(nèi)源性氣道病變在肺功能檢測報告中表現(xiàn)為殘氣量增加、FEV₁不成比例地下降或一秒率(FEV₁/FVC)下降、氣道阻力增高等；在高分辨率CT上則表現(xiàn)為馬賽克征、呼氣相的氣體陷閉、細(xì)支氣管壁增厚和明顯的支氣管擴(kuò)張等。出現(xiàn)支氣管血管束周圍囊性變，提示可能為濾泡性支氣管炎，其病理上表現(xiàn)為濾泡性或縮窄性細(xì)支氣管炎。(2)原因不明的肺血管病變。CTD患者常常出現(xiàn)毛細(xì)血管前肺高壓[即：第1組，肺動脈高壓，第1組肺靜脈閉鎖性疾病，第3組慢性肺病和(或)低氧所致肺動脈高壓]，尤其是系統(tǒng)性硬化或混合性結(jié)締組織病。不過，這一癥狀不足以佐證CTD，因為IIP患者中也經(jīng)常會出現(xiàn)肺動脈高壓，但是，當(dāng)?shù)?組肺動脈高壓與間質(zhì)性肺炎同時出現(xiàn)，或肺動脈高壓非常嚴(yán)重(平均肺動脈壓>35 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa, RHC測得)時，則需要考慮一些潛在的疾病，比如CTD。通過RHC進(jìn)行心臟血流動力學(xué)評價若平均肺壓力≥25 mmHg，同時肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mmHg則可以診斷肺動脈高壓。包括經(jīng)胸多普勒超聲心動圖、肺功能檢查等在內(nèi)的多個無創(chuàng)技術(shù)對于肺高壓的診斷都沒有RHC檢測可靠，這些無創(chuàng)技術(shù)一般用于早期肺血管病的初篩，比如出現(xiàn)原因不明的通氣血流比值的不匹配(如，不成比例的低氧合指數(shù)、FVC/D_LCO比值升高等)、活動和(或)睡眠中血氧飽和度明顯下降等都提示可能存在早期的肺動脈高壓。(3)原因不明的胸膜或心包積液或增厚。CTD患者常出現(xiàn)肺或心臟漿膜炎，這些表現(xiàn)可能是自身免疫炎癥反應(yīng)所致。高分辨率CT、超聲檢查或組織活檢提示存在原因不明的胸膜或心包積液或增厚時需要考慮這類患者可能存在潛在的系統(tǒng)性自身免疫炎癥反應(yīng)，但這些表現(xiàn)不具診斷價值。

五、爭議

本聲明中提出的'伴自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎'(IPAF)特指那些具有某些CTD特征的間質(zhì)性肺炎患者，但憑這些特征又不足以診斷某一明確的CTD。

鑒于一直以來都沒有對這類患者有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，極大地限制了對這類患者的認(rèn)識。尤其是不同的研究采用不同的標(biāo)準(zhǔn)，因而難以確定這些研究結(jié)果之間是否具有可比性。隨著IPAF這一概念的提出，可以對這類相關(guān)但可能有潛在區(qū)別的患者(包括UCTD－ILD，以肺受累為主的CTD和有自身免疫特點的ILD)制定了統(tǒng)一的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)。并且，IPAF的概念是國際范圍內(nèi)的多學(xué)科討論后得出的，具很高的權(quán)威性。

不過本共識也存在一些局限性：工作組做的'對'嗎？我們是否遺漏了一些重要特征或納入了錯誤特征？不過，鑒于目前尚缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)，本共識僅僅是第一個草案，但感興趣的有志者可以參考該共識的內(nèi)容對這類患者進(jìn)行進(jìn)一步的研究，從而更好地認(rèn)識他們、檢驗/證實本共識的合理性和提出修訂版共識。我們僅僅為未來使用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及重新審視提供一個結(jié)構(gòu)框架，來自世界各地的其他CTD－ILD專家可能會有不同的分類標(biāo)準(zhǔn)建議。在提出本共識的初級階段，我們盡量讓專家小組成員數(shù)目不要過多，以保證溝通和商議的效率，關(guān)鍵是確保納入對這類患者持類似診斷標(biāo)準(zhǔn)的專家?，F(xiàn)階段我們認(rèn)為很有必要全盤接受本共識的多學(xué)科討論專家的意見，以此為統(tǒng)一的平臺來進(jìn)行進(jìn)一步研究。我們也深知，某些符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，在另一些專家看來，他們符合抗合成酶綜合征、系統(tǒng)性硬化癥的部分特征，或符合傳統(tǒng)UCTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然，某些IPAF患者在隨診過程中可能會被診斷為某一明確的CTD。

尤其需要強(qiáng)調(diào)的是，本工作組并非為符合IPAF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者提出臨床護(hù)理、診斷或治療方面的指南或推薦；現(xiàn)階段的研究水平尚不足以能提出這樣的推薦。目前，IPAF的診斷(比如除外CTD)和治療(比如使用免疫調(diào)節(jié)劑)等都應(yīng)個體化。目前亟需前瞻性隊列研究來提供指定處理這類患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而目前的混亂的診斷和命名標(biāo)準(zhǔn)這類前瞻性研究的實施。

六、結(jié)論

在本共識中，我們建議把那些在臨床、血清學(xué)和(或)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)方面具有潛在的自身免疫炎癥反應(yīng)特征的間質(zhì)性肺炎命名為IPAF。診斷IPAF需要結(jié)合3個方面的特點，即臨床、血清學(xué)和肺形態(tài)學(xué)特征。呼吁大家用IPAF來替代以前的各種不同的診斷命名，從而為將來統(tǒng)一的隊列研究創(chuàng)造前提。目前亟需前瞻性隊列研究來驗證本共識提出的診斷類標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步認(rèn)識IPAF患者的自然病程和臨床特征。

參考文獻(xiàn)（略）