秦王嬴政繼承王位以后，呂不韋的權(quán)勢(shì)進(jìn)一步擴(kuò)大。他繼續(xù)任相國(guó)，并取得“仲父”尊號(hào)，家奴萬(wàn)人，財(cái)力雄厚。同時(shí)，他還招養(yǎng)門(mén)客三千人，讓他們著寫(xiě)見(jiàn)聞、集論成書(shū)并冠以自己的名字，這樣秦國(guó)呂氏的書(shū)就可包羅天地萬(wàn)物古今之事，壓倒東方諸子百家之說(shuō)。

趙太后在秦莊襄王死后，孤身無(wú)偶，經(jīng)常與呂不韋幽會(huì)。嬴政日見(jiàn)長(zhǎng)大，漸知人道。呂不韋恐怕隱私暴露后禍難臨頭，就為自己找了個(gè)替身嫪?dú)保俪浠鹿龠M(jìn)入宮中侍奉太后。嫪?dú)鄙畹锰髮檺?ài)，能夠參預(yù)機(jī)要政務(wù)，擁有賓客1000余人，家僮數(shù)千人，朝中官員爭(zhēng)相交結(jié)，不少重要官員如衛(wèi)尉竭、內(nèi)史肆等都充當(dāng)其黨羽，成為僅次于呂不韋的秦國(guó)又一股政治勢(shì)力。

秦王八年(前239年)，嬴政已經(jīng)21歲，按秦國(guó)制度，明年就要加冠親政。就在這時(shí)，呂不韋正式宣布寫(xiě)成《呂氏春秋》，嫪?dú)眲t分土封侯，兩個(gè)集團(tuán)分別向嬴政弄權(quán)示威。嚴(yán)峻的考驗(yàn)第一次擺在年輕的秦王面前。

面對(duì)對(duì)手的囂張氣焰，嬴政未動(dòng)聲色。秦王九年(前238年)四月，他照預(yù)定計(jì)劃到秦故都雍城的蘄年宮舉行冠禮。嫪?dú)背脵C(jī)作亂，矯用秦王御璽和太后璽調(diào)動(dòng)士卒，企圖進(jìn)攻蘄年宮，殺死嬴政。嬴政早有戒備，立刻命令昌平君等人率軍鎮(zhèn)壓，活捉嫪?dú)?。九月，車裂嫪?dú)?，誅滅其三族，黨羽骨干衛(wèi)尉竭、內(nèi)史肆、中大夫令齊等20余人皆梟首示眾，受案件牽連的4000余家全部奪爵流放蜀地。嬴政還殺死了趙太后與嫪?dú)彼膬蓚€(gè)私生子，同時(shí)把趙太后逐出宮中監(jiān)視起來(lái)。后經(jīng)群臣屢諫，嬴政才親自把趙太后迎回咸陽(yáng)。

事情牽連到相國(guó)呂不韋。嬴政早已深感呂氏集團(tuán)對(duì)秦國(guó)君權(quán)的威脅，就打算借嫪?dú)卑讣D殺呂不韋，一并清除呂氏集團(tuán)。但是呂不韋輔佐先王繼位的卓著功勛眾所周知，在秦國(guó)也有深厚的根據(jù)，操之過(guò)急，難免敗事，因而嬴政暫時(shí)沒(méi)有觸動(dòng)呂不韋。

秦王十年(前237年)，嬴政已經(jīng)牢握國(guó)政，站穩(wěn)腳跟，于是免去呂不韋的相國(guó)職位，將他轟出秦都咸陽(yáng)，遷居封邑洛陽(yáng)。呂不韋在洛陽(yáng)居住期間，關(guān)東六國(guó)君主頻繁地派人到洛陽(yáng)向他致以問(wèn)候。為防止呂不韋與關(guān)東六國(guó)的勢(shì)力勾結(jié)變亂，秦王十二年(前235年)，他果斷地決定置呂不韋于死地，根除禍患。他派人給呂不韋送去一封書(shū)信，信中說(shuō)：“君對(duì)秦國(guó)有何功勞?卻封土洛陽(yáng)，食邑十萬(wàn)。君與秦國(guó)有何血親?卻號(hào)稱仲父，妄自尊大。快帶家屬滾到西蜀去住!”呂不韋受到這番凌辱，自度不免一死，于是服毒自盡。呂不韋死后，嬴政還嚴(yán)懲了他的家人、賓客。