中國抗癌協(xié)會：肝門部膽管癌規(guī)范化診治專家共識(2015)

始凡 2016-09-07

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肝門部膽管癌規(guī)范化診治專家共識（2015）

中國抗癌協(xié)會

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCC）是臨床最為常見的肝外膽管癌，約占肝內(nèi)、外膽管癌的50％以上，在自然人群中發(fā)病率尚不詳。雖然目前HCC的診斷和治療水平有了較大的提高，但由于腫瘤解剖位置特殊、手術(shù)治療難度大、對傳統(tǒng)放化療不敏感等特點，其術(shù)前診療體系、手術(shù)方案制定及其他輔助治療的選擇仍存在諸多難點和爭議。明確HCC的診療現(xiàn)狀，制訂符合臨床診療實踐的規(guī)范化診療方案，對進一步改善HCC診療效果和預(yù)后至關(guān)重要。

一、流行病學危險因素

1．已確定的危險因素

原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。
膽管囊腫。
異常的膽管——胰管匯合畸形。
復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎和肝膽管結(jié)石。
膽腸吻合術(shù)后的膽管炎癥。
肝吸蟲（東南亞及我國華南地區(qū)）。

2．可能的危險因素

乙型、丙型肝炎病毒感染。
HIV感染。
環(huán)境或職業(yè)毒素暴露。
糖尿病。

二、病理分型

1．大體類型：分為硬化型、結(jié)節(jié)型、乳頭型

硬化型：膽管壁環(huán)形增厚，常伴管周組織的彌漫性浸潤和纖維化。
結(jié)節(jié)型：堅硬不規(guī)則瘤結(jié)節(jié)突入膽管腔，與硬化型特征可伴隨出現(xiàn)。
乳頭型：質(zhì)軟而易碎的息肉樣組織占據(jù)膽管腔。

2．顯微鏡下類型

膽管腺癌為主要組織學類型。
其他組織學類型少見，包括：腸型透明細胞腺癌、黏液癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌、小細胞癌未分化癌、乳頭狀癌、浸潤性癌等。
細胞分化程度、周圍神經(jīng)浸潤、淋巴及微血管侵犯是影響HCC預(yù)后的主要顯微鏡下因素。

三、診斷

1．臨床癥狀

早期多無明顯臨床癥狀。
中、晚期出現(xiàn)上腹痛、黃疸等。

2．實驗室診斷（ⅡA推薦）

肝功能異常一ALT、AST、TBIL、DBIL、AKP、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）等。
推薦腫瘤標志物CAl9-9，聯(lián)合CEA和CAl25等多項腫瘤標志物，可提高其鑒別診斷率。
出現(xiàn)梗阻性黃疸癥狀時，腫瘤標志物CAl9-9診斷特異性低。膽道引流減黃后CAl9-9仍維持高值，提示膽管癌可能性大。

3．影像學診斷

（1）超聲（ⅡA類推薦）

合并膽道梗阻時可顯示梗阻水平，膽囊可空虛，遠側(cè)膽管無擴張。
可評價腫瘤管腔內(nèi)和管周侵犯的范圍，多普勒超聲有助于評價門靜脈侵犯情況，必要時可考慮超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查。
對明確腫瘤是否合并膽道結(jié)石、膽管囊狀擴張等具有診斷價值。
對腫瘤肝外轉(zhuǎn)移的診斷價值有限。

（2）CT（I類推薦）

增強掃描。
可以提供如腫瘤位置與大小，膽管梗阻水平與范圍、血管侵犯、肝葉萎縮以及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處器官轉(zhuǎn)移等的信息。
在評價肝動脈、門靜脈受侵時的敏感性、特異性較高。
膽管癌主要成分多為纖維基質(zhì)。造影劑存留在腫瘤內(nèi)可能形成典型的延遲強化表現(xiàn)。
縱軸面成像可了解膽管腔內(nèi)腫瘤侵犯長度和深度。

（3）磁共振成像（MRI，I類推薦）

對明確評估腫瘤侵犯肝實質(zhì)、轉(zhuǎn)移、肝萎縮和血管侵犯時診斷價值同CT檢查。
磁共振胰膽管造影（MRCP）對了解膽道系統(tǒng)具有獨特的診斷價值，在膽道成像上幾乎可以替代經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（PTC）或經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP），并能顯示梗阻且分離的膽管。
MRCP在評價浸潤型膽管癌縱向生長程度有獨特的價值。
MRI成像結(jié)合MRI血管成像技術(shù)，對于判斷腫瘤的血管侵犯，可以取得與血管造影相似的效果。

（4）PTC／ERCP（nI類推薦）

有創(chuàng)性檢查手段，不建議作為單純的診斷手段。
對合并梗阻性黃疸患者，可作為術(shù)前引流減黃的措施。應(yīng)優(yōu)先選擇PTCD，可實現(xiàn)外和／或內(nèi)引流，并可進行精細的膽道分支造影。
建議ERCP診斷明確后，應(yīng)聯(lián)合行肝內(nèi)二級膽管ENBD膽汁外引流，避免實施ERCP膽道．腸腔內(nèi)支架引流。后者合并較高的返流性膽管炎風險。
熒光原位雜交（Fluorescent in．situ hybridization，FISH）有助于細胞學檢查陰性患者的診斷。對于硬化性膽管炎與膽管癌的鑒別，ERCP膽道黏膜上皮細胞刷檢結(jié)合FISH能夠有效提高鑒別診斷。

（5）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT，lI A類推薦）

由于HCC轉(zhuǎn)移病理特點，正常大小的淋巴結(jié)可能已有轉(zhuǎn)移，而增大的淋巴結(jié)可能是炎性增生，PET-CT對于診斷腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠隔器官轉(zhuǎn)移具有價值。
不建議常規(guī)應(yīng)用于早、中期腫瘤的檢查。

（6）腹腔鏡探查（Ⅲ類推薦）

腹腔鏡可考慮用于可切除患者的腫瘤分期，其他應(yīng)用尚需臨床試驗驗證。腹腔鏡探查術(shù)前特殊準

備包括：

① PTBD／ERCP膽道引流

黃疸患者擬行大部肝切除（≥3～4個肝段），或存在膽道感染且藥物治療無效者需行術(shù)前膽道引流。另外，未來殘余肝（FLR）膽道有創(chuàng)操作后，應(yīng)進行引流；如肝內(nèi)膽管已分離為肝段膽管，未來殘余肝的多個肝段PTBD可能是必須的；如內(nèi)鏡或經(jīng)皮肝膽道引流后發(fā)生肝段膽管炎，應(yīng)該嘗試緊急引流受累膽管；如未來殘余肝術(shù)前不能被確定，建議先引流左肝內(nèi)膽管。
無合并肝硬化、活動性肝炎者如擬行大部肝切除，總膽紅素超過85 μmol/L（5 mg／d1）或未來殘余肝（FLR）膽管擴張者，建議術(shù)前行膽道引流減黃、使總膽紅素降至85μmoL／L（5 mg／d1）以下，并進行肝儲備功能等評價，再實施肝切除手術(shù)。
合并肝硬化、活動性肝炎，或術(shù)前黃疸持續(xù)時間超過4周者，建議術(shù)前行膽道引流減黃，使總膽紅素降至50μmol/L（3 mg／d1）以下再進行手術(shù)，以降低聯(lián)合大范圍肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的風險。

②PTBD（ⅡA類推薦）

擬行大部肝切除的梗阻性黃疸患者，術(shù)前需行膽道引流，根據(jù)所在中心條件進行多學科（MDT）討論，共同制定膽道引流的策略和方式。
首選未來殘余肝（FLR）肝葉的選擇性單側(cè)膽道引流。
存在肝內(nèi)多肝葉膽管炎時，當單側(cè)PTBD引流后膽管炎無明顯緩解時需要行雙側(cè)膽道引流或多根引流。
在引流通暢的前提下，進行必要的膽道造影。建議應(yīng)用抗生素預(yù)防造影后膽道感染。
PTBD放置內(nèi)外引流管者，應(yīng)保持管道引流通暢，或?qū)Ч茴^端超過狹窄段后置人膽總管下段，以保留十二指腸乳頭括約肌功能、降低反流性膽管炎風險。
PTBD單純外引流者，當膽汁引流量較多或肝損害較重時，建議將引流膽汁過濾后經(jīng)鼻腸管或經(jīng)口回輸，恢復(fù)膽鹽的腸肝循環(huán)、維護小腸屏障功能，促進肝功能恢復(fù)及肝再生。

③ERCP膽道引流（ⅡB類推薦）

應(yīng)當根據(jù)所在中心條件選擇，并進行MDT討論，共同制定膽道引流的策略和方式，遵循膽道引流的共同原則。
經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架內(nèi)引流，盡管在舒適性、恢復(fù)膽汁腸肝循環(huán)上具有優(yōu)勢，但膽道逆行感染發(fā)生率高、置管后難以評價腫瘤范圍，且不利于術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃，應(yīng)慎重考慮。
經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管外引流，能夠避免膽道逆行感染，建議ERCP操作時，導(dǎo)管頭端置人未來殘余肝（FLR）的肝內(nèi)二級膽管支，并聯(lián)合膽汁回輸（方法同PTBD外引流后）。

④門靜脈栓塞（PVE）（ⅡA推薦）

擬實施擴大肝切除術(shù)（≥5個肝段），患者術(shù)前行PVE有利于增加功能性未來殘余肝體積，降低術(shù)后肝衰竭及死亡發(fā)生的風險。
梗阻性黃疸患者PVE前必須行未來殘余肝（FLR）的膽道引流。
推薦先行膽道引流，使血總膽紅素水平降至85μmol／L以下時再行PVE。利用CT 3D體積測量技術(shù)，通過劃定肝段輪廓、肝葉段血管界限，計算全肝、未來殘余肝FLR體積。測定時間：PVE前和PVE后2～4周。
未來殘余肝（FLR）體積測量方法包括：直接FLR體積比：FLR體樹全肝的評估體積（TELV）。由于HCC瘤體較小，對全肝體積的影響可以忽略不計。

標準化的FLR體積比：FLR／TELV

TELV=-794.41+1 267.28× BSA（體表面積）（Vauthey公式）

TELV=706.2×BSA（體表面積）+2.4（Urata公式）

PVE的適應(yīng)證：未來FLR體積+肝儲備功能

FLR／全肝體積（TLV）<>％：無肝臟基礎(chǔ)疾病、靛氰綠15 min潴留率（ICG R15）<>％。

FLR／TLV<>％：合并慢性病毒性肝炎、肝硬化、脂肪性肝炎等肝臟基礎(chǔ)疾病者（梗阻性黃疸引流后無黃疸及FLR膽管擴張），靛氰綠15 min潴留率（ICG R15）處于10％～20％。

PVE的絕對禁忌癥：腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移（遠處轉(zhuǎn)移，FLR的多發(fā)肝轉(zhuǎn)移）；明顯的門脈高壓癥；靶門靜脈已受侵閉塞。
PVE的相對禁忌癥：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；凝血功能紊亂；腫瘤侵犯門靜脈；腫瘤阻礙了安全的PVE路徑；FLR膽道擴張（需要PVE前膽道引流）；輕度門脈高壓；腎功能不全。

四、腫瘤分期

許多分期系統(tǒng)被推薦用于HCC的分期，但到目前為止還沒有一個分期系統(tǒng)被廣泛接受。目前臨床較常用于HCC的有四個不同的分期／分型包括：

1．根據(jù)膽管受侵情況的大體的形態(tài)分期

Bismuth-Corlette分型（ⅡA類推薦），經(jīng)典實用，但對患者的劃分只是基于膽道受侵的水平和范圍，而未考慮血管侵犯、淋巴和遠處轉(zhuǎn)移等其它信息，見表1。

2．組織病理分期

美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的腫瘤TNM分期（I類推薦），基于病理組織學的標準術(shù)后評價腫瘤局部和遠處轉(zhuǎn)移的情況。

分期主要對腫瘤預(yù)后具有指導(dǎo)意義。見表2。

（1）腫瘤分期（T分期）

基于腫瘤數(shù)目、血管侵犯、及腫瘤肝外直接侵犯等三個主要因素進行分期。

TX原發(fā)腫瘤無法評估。
TD無原發(fā)腫瘤證據(jù)。
Tis原位癌。
T1腫瘤生長局限于膽管壁內(nèi)，侵及管壁肌層及纖維組織層。
T2a腫瘤生長超出膽管壁侵及周圍脂肪組織。
T2b腫瘤侵及鄰近肝實質(zhì)
T3腫瘤侵犯單側(cè)門靜脈或肝動脈分支
T4腫瘤侵犯門靜脈主干或雙側(cè)門靜脈分支；或侵犯肝固有動脈；或侵犯雙側(cè)二級膽管分支；或侵犯單側(cè)二級膽管分支及對側(cè)門靜脈或肝動脈分支。

（2）淋巴分期（N分期）

基于存在或無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)包括：位于肝門、沿膽囊管、沿膽總管、沿門靜脈和肝動脈的淋巴結(jié)。

NX，區(qū)域淋巴結(jié)無法評估。
N0，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性。
N1，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性（膽囊管、膽總管、肝動脈和門靜脈旁淋巴結(jié)）。
N2，腹主動脈旁、下腔靜脈旁、腸系膜上動脈旁，和／或腹腔動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

（3）遠隔轉(zhuǎn)移（M分期）

M0，無遠隔器官轉(zhuǎn)移。
M1，存在其它器官轉(zhuǎn)移。

（4）結(jié)合T、N和M分期，HCC TNM分期（第7版，I類推薦）

3．根據(jù)腫瘤侵犯膽管和血管情況的分期

（1）Gazzaniga分期（II B類推薦）：增加了血管受侵犯的程度來評價腫瘤侵犯的程度，但腫瘤在膽管內(nèi)擴散的評估方式具有局限性，使其在臨床實踐中的應(yīng)用價值有限。見表3。

（2）MSKCC分期（II A類推薦）：根據(jù)Bismuth-Corlette分型評價膽道受腫瘤浸潤程度，增加了對血管的侵犯和肝萎縮的評價，但分期中納入肝萎縮的評判因素定義不清、且不完全符合臨床實際情況，臨床應(yīng)用的實用性受限。見表4。

4．國際膽管癌工作組分期（ⅡB類推薦）

國際膽管癌工作組2011年發(fā)布了該分期（分類）系統(tǒng)，此分期吸收了Bismuth分期、TNM分期和MSKCC分期系統(tǒng)的內(nèi)容，并納人了新的變量因素。共有以下變量因素構(gòu)成此分期系統(tǒng)：（1）腫瘤在膽管內(nèi)的生長范圍；（2）腫瘤大小；（3）腫瘤的病理大體形態(tài)；（4）門靜脈受侵犯；（5）肝動脈受侵犯；（6）殘余肝體積；（7）是否合并肝炎等肝臟基礎(chǔ)疾??；（8）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（9）遠處轉(zhuǎn)移。

盡管該分期（分類）系統(tǒng)納入了多個可能影響HCC的手術(shù)及預(yù)后的危險因素，對其進行了比較全面評估和表述，但這一分期系統(tǒng)尚未得到大樣本臨床資料的驗證。對HCC的可切除陛、術(shù)式選擇及預(yù)后的預(yù)測作用及判別標準，此分期需要更多的研究報道進一步驗證以明確。

五、治療

1．手術(shù)治療

是目前治療HCC最為積極、有效的手段，徹底清除所有癌組織，為患者提供了唯一可能治愈和長期生存的機會。
強調(diào)實施盡可能包括膽管、肝臟等多切緣陰性的完整的腫瘤切除，恢復(fù)功能足夠的殘余肝的膽腸連續(xù)性。
根治性手術(shù)切除范圍應(yīng)包括：肝門部及胰腺上肝外膽管、區(qū)域淋巴結(jié)、部分肝臟（包括尾狀葉）的整塊切除。
建議Bismuth-Corlette III型腫瘤應(yīng)常規(guī)聯(lián)合肝臟全尾狀葉切除。如尾狀葉膽管低位匯入肝總管，Bismuth-CorletteⅡ型治療亦建議聯(lián)合肝臟全尾狀葉切除。

（1）根治性切除的原則（I類推薦）

解剖性肝切除是膽管癌手術(shù)切除的標準術(shù)式。為達到R0切除，腫瘤近端和遠端膽管切緣建議術(shù)中冰凍切片證實陰性。
腫瘤侵犯到雙側(cè)肝內(nèi)二級膽管根部時（Bis-muth-Corlette 1V型），通常認為無法達到Ro切除。部分患者PVE后可實施左／右三葉的擴大肝切除術(shù)、獲得R0切除的機會。
血管侵犯是預(yù)后的不利因素，但不是手術(shù)的絕對禁忌癥，可聯(lián)合受侵的門靜Ⅳ肝動脈血管切除、重建。腫瘤對側(cè)（依照Bismuth-Corlette分型法）的門靜脈支受侵犯，或雙側(cè)門靜脈支均被腫瘤侵犯，或沿門靜脈主干縱軸廣泛的腫瘤包繞、門靜脈梗阻是R0切除的禁忌癥。
聯(lián)合受腫瘤侵犯的肝固有動脈主干或雙側(cè)肝動脈切除，并不是腫瘤切除的絕對禁忌癥，但未重建肝動脈血流術(shù)后發(fā)生膽汁瘤、感染的風險較高。
毗鄰器官受腫瘤直接侵犯并不是手術(shù)切除的絕對禁忌癥。
組織學證實的遠處轉(zhuǎn)移（腹腔、肺、預(yù)保留葉肝轉(zhuǎn)移等）和超出區(qū)域淋巴結(jié)（腹腔動脈、腹主動脈旁、胰頭后淋巴結(jié)）范圍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是手術(shù)切除的絕對禁忌癥。
非接觸（No-Touch）切除技術(shù)包括肝門非解剖式整塊切除、擴大右半肝及尾狀葉切除，以及門靜脈切除重建。適用于右肝管侵犯為主的患者，術(shù)后肝功能不全的風險可能增加，但遠期療效優(yōu)于傳統(tǒng)切除。

（2）腹腔淋巴結(jié)清掃（I類推薦）

推薦根據(jù)日本JSBS分期，將肝門部膽管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為區(qū)域淋巴結(jié)和非區(qū)域淋巴結(jié)。Nl、N2站定義為區(qū)域淋巴結(jié)（Regional lymph node）。
N1：肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12組），根據(jù)周圍的關(guān)系分為肝門橫溝內(nèi)（12h），膽道旁（12 b），膽囊管旁（12e），門靜脈后（12p），肝固有動脈旁（12a）。
N2：胰腺后上（13a）和沿肝總動脈旁淋巴結(jié)（8a、8p）。
N3：腹主動脈（16al、16a2、16bl、16b2），腹腔干（9組），腸系膜上動脈根部（14p、14d）或胰前（17a、17b）和胰腺后下（13b）淋巴結(jié)。
建議R0切除須同時進行規(guī)范的區(qū)域淋巴結(jié)骨骼化清掃術(shù)，清掃范圍應(yīng)包括Nl站及N2站淋巴結(jié)，并能提供準確的分期信息。而不準確的分期會影響切除后治療的選擇，后者可能會影響預(yù)后。
當已經(jīng)確認區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移，擴大的淋巴清掃未必能改善預(yù)后，但可提供更準確的分期信息。