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作者：吳文蕾 隨著生物藥、抗腫瘤藥等高附加值、高風(fēng)險(xiǎn)注射劑藥物的發(fā)展，生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌保證、產(chǎn)品毒性對(duì)人員和環(huán)境的影響控制成為制藥工藝的核心環(huán)節(jié)。從原液配備到無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)域（灌裝、凍干、軋蓋）以及產(chǎn)品外壁清洗環(huán)節(jié)，配備一整套高質(zhì)量的隔離系統(tǒng)是未來(lái)高端藥物生產(chǎn)工藝的發(fā)展趨勢(shì)。
以下案例為您介紹隔離系統(tǒng)是如何在高毒性生物抗腫瘤注射劑生產(chǎn)中應(yīng)用的。
項(xiàng)目簡(jiǎn)介： 項(xiàng)目位于墨西哥，已通過(guò)FDA認(rèn)證并投產(chǎn) 產(chǎn)品：抗腫瘤注射劑 毒性最強(qiáng)的藥品職業(yè)暴露安全水平OEL：僅為0.01ug/m3 毒性最強(qiáng)的藥品OEB為5級(jí) 該系統(tǒng)隔離器用于多品種無(wú)菌凍干注射劑的生產(chǎn)，10多種產(chǎn)品以抗腫瘤的生物毒性制劑為主 隔離器與核心工藝裝備的集成包括了外壁清洗裝置、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)、軋蓋機(jī)
隔離器是一個(gè)系統(tǒng)工程，結(jié)構(gòu)上與隧道烘箱、灌裝機(jī)、凍干機(jī)等工藝設(shè)備對(duì)接，確保設(shè)備的密封性能；工藝上通過(guò)接口實(shí)現(xiàn)并保證生產(chǎn)物料的無(wú)菌傳遞與對(duì)接，如藥液、工具、培養(yǎng)基，膠塞鋁蓋等。因此整個(gè)項(xiàng)目在前期策劃時(shí)需要制定詳細(xì)的項(xiàng)目質(zhì)量計(jì)劃，見(jiàn)下圖，根據(jù)URS，功能需求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計(jì)，建立結(jié)構(gòu)模型（Mock-up），確保工藝操作的可實(shí)現(xiàn)?？刂粕希敿?xì)描述和分解產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)功能需求，滿足GAMP5的軟件驗(yàn)證要求。
1、Mock—UP
設(shè)計(jì)初期，需考慮客戶所有的操作工藝、干預(yù)，包括傳遞操作、隔離器內(nèi)部微生物監(jiān)測(cè)、灌裝機(jī)SIP操作、加膠塞／鋁蓋、剔廢等。設(shè)計(jì)目標(biāo)是不破壞隔離器的完整性、不影響氣流、手套位置設(shè)計(jì)合理。下圖為客戶在東富龍工廠進(jìn)行Mockup。關(guān)鍵環(huán)節(jié)要由最終客戶和工藝設(shè)備設(shè)計(jì)人員共同參與，確認(rèn)相關(guān)接口設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。 2、廠內(nèi)制造
在DQ完成后，進(jìn)行詳細(xì)設(shè)計(jì)，制造過(guò)程完全模擬現(xiàn)場(chǎng)條件進(jìn)行安裝，隔離器裝配測(cè)試完成后，再與工藝設(shè)備集成安裝進(jìn)行系統(tǒng)聯(lián)調(diào)。 3、現(xiàn)場(chǎng)安裝調(diào)試與驗(yàn)證 現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備安裝、工藝設(shè)備聯(lián)調(diào)完成后，對(duì)隔離器進(jìn)行驗(yàn)證，IQ包括關(guān)鍵部件的安裝確認(rèn)、工藝接口確認(rèn)、材質(zhì)、儀表校驗(yàn)，對(duì)于軟件有軟件安裝、版本號(hào)確認(rèn)。OQ包括所有設(shè)備功能、關(guān)鍵控制參數(shù)的確認(rèn)，如清洗功能的運(yùn)行確認(rèn)、滅菌功能的運(yùn)行確認(rèn)、以及所有報(bào)警、記錄、數(shù)據(jù)恢復(fù)、權(quán)限、審計(jì)跟蹤等軟件驗(yàn)證項(xiàng)目。 PQ配合客戶具體工藝要求進(jìn)行對(duì)于滅菌工藝、清洗干燥過(guò)程等進(jìn)行驗(yàn)證。 整機(jī)竣工 物料傳遞 1、藥液傳遞 本項(xiàng)目中由于客戶產(chǎn)品種類很多，藥液傳送使用了一次性的藥液傳送系統(tǒng)。 2、膠塞、鋁蓋傳遞 通過(guò)RTP對(duì)膠塞和鋁蓋進(jìn)行傳遞。
3、培養(yǎng)基、廢棄物傳遞 培養(yǎng)基、剔廢等也通過(guò)RTP傳遞。
隔離器內(nèi)部功能 1、清洗、干燥 隔離器內(nèi)部配備CIP/WIP清洗功能 在打開隔離器前進(jìn)行滅活與清洗。底板傾斜設(shè)計(jì)，工藝設(shè)備圓弧設(shè)計(jì)，保證排水良好。 隔離器艙體內(nèi)部使用清洗噴槍進(jìn)行清洗，管道使用固定噴頭進(jìn)行噴淋； 使用40℃的WFI進(jìn)行清洗或者潤(rùn)洗，亦可接入滅活介質(zhì)、中合劑等； 清洗合格標(biāo)準(zhǔn)為潤(rùn)洗水中活性物質(zhì)含量< 5 ppm（POC檢測(cè)）； 清洗后用壓縮空氣吹掃隔離器內(nèi)部表面，運(yùn)行空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行除濕，3小時(shí)將隔離器內(nèi)部濕度降低到40%。 清洗完成后需要用無(wú)塵消毒抹布擦拭均流膜。 2、集成汽化過(guò)氧化氫功能 滅菌循環(huán)開發(fā) 從物理評(píng)估（溫度，氣流）、化學(xué)評(píng)估（CI）、生物評(píng)估（BI）和安全評(píng)估（包括對(duì)產(chǎn)品、對(duì)環(huán)境）因素對(duì)隔離器內(nèi)部表面滅菌進(jìn)行滅菌循環(huán)開發(fā)。 汽化過(guò)氧化氫滅菌前，內(nèi)部濕度處理至30%以下。 注入階段1.5～2小時(shí)，滅菌效果達(dá)到6log對(duì)數(shù)降， 通風(fēng)階段3小時(shí)，通風(fēng)后隔離器內(nèi)部過(guò)氧化氫殘留濃度< 1 ppm。 通風(fēng)7.5小時(shí)，隔離器內(nèi)部濃度< 30 ppb 高性能催化分解過(guò)濾器，比一般分解效率提高30％，可實(shí)現(xiàn)安全排放，保障空調(diào)系統(tǒng)的安全。
手套完整性測(cè)試
采用智能無(wú)線手套檢漏系統(tǒng)，對(duì)47個(gè)手套進(jìn)行完整性測(cè)試（可實(shí)現(xiàn)6個(gè)手套同時(shí)檢測(cè)），所有手套在1.5～2小時(shí)內(nèi)完成測(cè)試，控制與隔離器控制系統(tǒng)集成，數(shù)據(jù)存儲(chǔ)更可靠安全。
計(jì)算機(jī)軟件驗(yàn)證
基于用戶工藝和控制風(fēng)險(xiǎn)而開發(fā)的軟件，實(shí)現(xiàn)各個(gè)工況下隔離器內(nèi)部環(huán)境條件的不同響應(yīng)需求。關(guān)鍵參數(shù)設(shè)置的報(bào)警保障藥品安全生產(chǎn)。完整的、可追溯的記錄，為出現(xiàn)異常生產(chǎn)情況出現(xiàn)時(shí)，提供可靠的依據(jù)和證明。 隔離器計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)符合GAMP5 ，滿足高法規(guī)市場(chǎng)的認(rèn)證要求。生產(chǎn)、滅菌參數(shù)、報(bào)警、審計(jì)跟蹤等記錄與客戶數(shù)據(jù)庫(kù)連接進(jìn)行備份。僅對(duì)用戶開放三級(jí)權(quán)限設(shè)計(jì)，用戶沒(méi)有可刪除任何數(shù)據(jù)、記錄的權(quán)限。
總結(jié) 該項(xiàng)目已通過(guò)FDA認(rèn)證投入生產(chǎn)。類似國(guó)際項(xiàng)目東富龍已實(shí)施20多個(gè)，包括為用戶提供完整的優(yōu)化工藝方案、集成總包整個(gè)無(wú)菌制劑生產(chǎn)設(shè)備、協(xié)助用戶通過(guò)GMP認(rèn)證。 |
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