第一章

總則

第一條 【目的和依據(jù)】為指導(dǎo)和規(guī)范除菌過濾技術(shù)在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，保證無菌藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄，制定本指導(dǎo)原則。

第二條【定義】本指導(dǎo)原則的除菌過濾是指：在不給產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響的前提下，采用物理截留的方法去除液體或氣體中的微生物，以達(dá)到無菌藥品相關(guān)質(zhì)量要求的過程。

第三條 【范圍】本指導(dǎo)原則包括除菌過濾系統(tǒng)的設(shè)計，選擇，使用，驗(yàn)證等內(nèi)容，適用于無菌藥品從工藝開發(fā)到上市生產(chǎn)的全過程。

第二章 過濾工藝設(shè)計

第四條 【風(fēng)險評估】過濾工藝設(shè)計時， 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品屬性及工藝目的進(jìn)行風(fēng)險評估，從而選擇合適的過濾器及并確定過程參數(shù)。

第五條 【過濾器孔徑】除菌過濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的,選用 0.22um 或更小孔徑的除菌級過濾器。 0.1um 的除菌級過濾器通常用于支原體的去除。

第六條 【產(chǎn)品微生物污染水平】 對無菌生產(chǎn)的全過程進(jìn)行微生物控制，避免微生物的引入。最終除菌過濾器前，料液的微生物污染水平應(yīng)小于等于 10 CFU/100ml。如果過濾前料液微生物污染水平高于 10 CFU/100ml，則需采取適當(dāng)?shù)姆椒?降低其微生物負(fù)荷。

第七條 【過濾器材質(zhì)】選擇過濾器材質(zhì)應(yīng)當(dāng)充分考察其與料液的兼容性，過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。除菌過濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器。

第八條 【過濾器面積】合理的過濾膜面積需要經(jīng)過科學(xué)的方法評估后得出。面積過大可能導(dǎo)致產(chǎn)品回收率下降、過濾成本上升。過濾面積過小可能導(dǎo)致過濾時間延長、中途堵塞甚至產(chǎn)品報廢。

第九條 【過濾器結(jié)構(gòu)和裝置】過濾器選擇時應(yīng)注意過濾器結(jié)構(gòu)的合理性，避免存在衛(wèi)生死角。過濾器內(nèi)過大的保留體積可能會使產(chǎn)品殘留增加，從而降低收率。過濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用，應(yīng)根據(jù)工藝需要,選擇合適的進(jìn)出口大小。對于折疊式濾芯，注意其折疊結(jié)構(gòu)的合理性，避免因過度折疊而高估其有效過濾面積。

第十條 【工藝參數(shù)的選擇】選擇過濾器時，應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝要求，確定工藝操作時的進(jìn)出口壓差范圍、過濾溫度范圍、最長過濾時間、滅菌溫度和時間等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)是否在過濾器的可承受范圍內(nèi)。

第十一條 【供應(yīng)商資質(zhì)和審計】應(yīng)選擇具有除菌過濾器生產(chǎn)能力的供應(yīng)商。供應(yīng)商必須進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證并結(jié)合批次放行之前的質(zhì)量檢驗(yàn)來保證除菌過濾器的性能。藥品生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證指南和質(zhì)量證書來確保選擇的過濾器就是除菌級過濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對除菌過濾器供應(yīng)商進(jìn)行管理，包括文件審計、工廠現(xiàn)場審計、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。

第三章 過濾系統(tǒng)的設(shè)計

第十二條 【過濾器級數(shù)】在設(shè)計除菌過濾系統(tǒng)時，應(yīng)充分認(rèn)識除菌過濾工藝的局限性（例如不能將病毒或支原體全部濾除），盡可能采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。該種過濾系統(tǒng)稱之為冗余過濾，即在最終除菌過濾器前增加一個除菌級過濾器，以防止因靠近灌裝點(diǎn)的主除菌過濾器失效而導(dǎo)致產(chǎn)品損失，增加的這個除菌級過濾器即為冗余過濾器。該情況下，應(yīng)控制微生物污染水平在冗余過濾器之前已經(jīng)小于等于10CFU/100ml，且兩個過濾器之間必須確保無菌。

第十三條 【過濾器設(shè)計區(qū)域】為了防止在無菌區(qū)釋放有菌氣體或液體，除菌過濾器系統(tǒng)中的首級濾器應(yīng)盡可能安置在無菌區(qū)外，而第二級過濾器可根據(jù)產(chǎn)品批量大小，管路長短，滅菌和安裝方便性等，安置在C級，或B級，或 A級區(qū)。

第十四條 【儲罐】為了控制過濾前料液的微生物負(fù)荷，縮短過濾時間，盡可能在除菌過濾后設(shè)置無菌儲罐。

第十五條 【設(shè)計中對完整性測試的考慮】過濾系統(tǒng)設(shè)計時，應(yīng)考慮過濾器完整性測試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的風(fēng)險。過濾器滅菌后，接觸下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須保證是無菌的。

第十六條 【設(shè)計中對滅菌的考慮】除菌過濾系統(tǒng)設(shè)計時，應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時，應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問題，從而保證系統(tǒng)溫度最低點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的 F0 值。應(yīng)用離線方法滅菌時，應(yīng)充分考慮安裝過程風(fēng)險。例如:應(yīng)注意氣流方向及操作人員的無菌操作過程。

第十七條 【一次性使用系統(tǒng)設(shè)計】一次性使用系統(tǒng)若需進(jìn)行使用前完整性測試或預(yù)沖洗，在設(shè)計時需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性，下游能提供足夠的空間（比如安裝屏障過濾器或相應(yīng)體積的無菌袋）進(jìn)行排氣排水，且需保障下游的無菌性。一次性過濾系統(tǒng)通常會由多個組件無菌連接在一起，達(dá)到最終使用狀態(tài)，所采用的無菌連接技術(shù)需要經(jīng)過相應(yīng)的細(xì)菌挑戰(zhàn)驗(yàn)證。

第四章 除菌過濾器的使用

第十八條 【系統(tǒng)的安放與組裝要求】過濾器安放位置應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測等操作。過濾器與支撐過濾器的設(shè)備、地面、墻面等連接應(yīng)牢固可靠。過濾器各部件間連接應(yīng)接合緊密，密封良好，能夠耐受正常生產(chǎn)操作中的壓力，且無泄漏、變形等現(xiàn)象。濾芯、濾膜安裝前應(yīng)確認(rèn)其規(guī)格、型號、外觀符合要求。組裝過程中，操作人員應(yīng)戴手套進(jìn)行操作，避免二次污染。應(yīng)按照濾器的正確方向及使用說明的要求進(jìn)行安裝。如果現(xiàn)場有多種規(guī)格濾器混合使用時，應(yīng)有第二人對濾器信息進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)。

第十九條 【預(yù)沖洗】應(yīng)對安裝好的除菌過濾系統(tǒng)進(jìn)—6——行預(yù)沖洗，以清除濾器加工或安裝過程引入的顆粒及其他異物，并且減少濾器可提取物可提取物。應(yīng)結(jié)合供應(yīng)商提供的方法進(jìn)行沖洗，沖洗方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，在正常操作中應(yīng)使用不低于經(jīng)驗(yàn)證的最低沖洗量進(jìn)行沖洗。沖洗后應(yīng)采用適當(dāng)方法排除沖洗液。

第二十條 【系統(tǒng)密閉性確認(rèn)】除菌過濾系統(tǒng)需進(jìn)行密閉性確認(rèn)，過濾器上游系統(tǒng)密封性可通過壓力保持和在線完整性測試等方式確認(rèn)，過濾器下游密封性可通過壓力保持進(jìn)行確認(rèn)，相關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。

第二十一條 【 SIP 滅菌考慮因素】除菌過濾應(yīng)用前過濾器必須經(jīng)過滅菌處理（如在線或離線蒸汽滅菌，輻照等）。在線蒸汽滅菌的設(shè)計及操作過程應(yīng)重點(diǎn)考慮濾芯可耐受的最高壓力及溫度。滅菌開始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)備中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過程中，過濾系統(tǒng)內(nèi)部最冷點(diǎn)應(yīng)達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度。在整個滅菌過程中, 濾芯上下游壓差不能超過濾芯可承受的最大壓差。滅菌完成后，可引入除菌的空氣或其他適合氣體來對系統(tǒng)進(jìn)行降溫。降溫時應(yīng)維持一定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。

第二十二條 【滅菌釜滅菌的特殊考慮因素】使用滅菌釜進(jìn)行滅菌時, 通常應(yīng)采用脈動真空滅菌方法，滅菌過程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，從而對過濾器進(jìn)行徹底滅菌。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進(jìn)口端和出口端都應(yīng)能透過蒸汽。應(yīng)參考濾器生產(chǎn)商提供的滅菌參數(shù)進(jìn)行滅菌。溫度過高可能導(dǎo)致過濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)定，并可能影響濾器的物理完整性或增高其可提取物水平。

第二十三條 【輻照滅菌特殊考慮因素】除菌過濾中可能會用到濾器，一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射滅菌的方式進(jìn)行滅菌。已被輻射滅菌過的過濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應(yīng)的緣故，通常不應(yīng)被多次滅菌。如果再加以蒸汽滅菌，則可能會增加可提取物水平，并有可能破壞過濾器完整性。如確實(shí)需要使用，則應(yīng)通過驗(yàn)證確保濾器及其連接部件的穩(wěn)定性。

第二十四條 【呼吸器反向滅菌特殊考慮因素】罐體呼吸器采用在線蒸汽滅菌的方式進(jìn)行滅菌時，可采用反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過濾芯，從上游排出。但此操作時，應(yīng)監(jiān)控濾芯滅菌時的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍之內(nèi)。反向滅菌時建議使用帶有翅片的濾芯，不建議采用直插式不帶翅片的濾芯形式。

第二十五條【完整性測試時間】除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。除菌過濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險評估來確定是否進(jìn)行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后使用前完整性測試時，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。常用的完整性測試方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流/前進(jìn)流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

第二十六條 【消毒劑過濾器的完整性測試】進(jìn)入 A和 B 級潔凈區(qū)的消毒劑，應(yīng)經(jīng)除菌過濾或采用其他適當(dāng)方法除菌。如果使用過濾方法除菌，需在進(jìn)行使用后，進(jìn)行完整性測試。

第二十七條【氣體過濾器完整性測試】對于過濾的氣體直接接觸無菌藥液或無菌設(shè)備表面的，必須在每批生產(chǎn)結(jié)束后對其進(jìn)行完整性檢測；對于其他的應(yīng)用，可以根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，制定完整性測試的頻率。氣體過濾器的完整性測試，可以使用低表面張力的液體潤濕，進(jìn)行泡點(diǎn)或者擴(kuò)散流/前進(jìn)流的測試；也可以使用水侵入法測試，水侵入法可作為優(yōu)先選擇。

第二十八條 【冗余過濾器的完整性測試】對于冗余過濾，使用后應(yīng)先對主過濾器進(jìn)行完整性測試，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過濾器進(jìn)行完整性測試。冗余過濾器完整性測試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。除菌過濾器使用前，應(yīng)通過風(fēng)險評估的方式確定測試哪一級過濾器或者兩級過濾器都要進(jìn)行檢測，并確定在滅菌前還是滅菌后進(jìn)行。滅菌后的檢測，應(yīng)考慮確保兩級過濾器之間的無菌性。

第二十九條 【完整性測試方式】實(shí)施除菌過濾器在線完整性測試還是離線完整性測試由實(shí)際工藝需要決定，但應(yīng)注意，完整性測試是檢測整個過濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對過濾器本身，在線測試能更好的保證上下游連接的完整性。當(dāng)無法滿足在線測試條件時，可選擇進(jìn)行離線完整性測試，此時應(yīng)將過濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進(jìn)行測試，不應(yīng)將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨(dú)測試。

第三十條 【完整性測試設(shè)備要求】考慮到完整性測試結(jié)果的客觀性以及數(shù)據(jù)可靠性，應(yīng)盡可能在關(guān)鍵使用點(diǎn)，使用自動化完整性測試儀。自動化完整性測試儀應(yīng)在使用前，進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。應(yīng)建立該設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性維護(hù)計劃（其中應(yīng)當(dāng)包含設(shè)備的定期校驗(yàn)要求）。

第三十一條 【完整性測試參數(shù)來源】對于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（水或者某些醇類）潤濕的除菌過濾器完整性測試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過濾器生產(chǎn)廠家提供的參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，且該參數(shù)必須經(jīng)過過濾器生產(chǎn)廠家驗(yàn)證，證明其與細(xì)菌截留結(jié)果相關(guān)聯(lián)。通常該參數(shù)可在過濾器的質(zhì)量證書上獲得。

第三十二條【基于產(chǎn)品潤濕的完整性測試】如果實(shí)際工藝中，需要用非標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（通常為實(shí)際產(chǎn)品）潤濕，進(jìn)行除菌過濾器完整性測試，則完整性測試參數(shù)如產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流必須以實(shí)際產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證獲得。

第三十三條 【完整性測試標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的建立】應(yīng)建立完整性測試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包括測試方法、測試參數(shù)的設(shè)定、潤濕液體的性質(zhì)和溫度、潤濕的操作流程（壓力、時間和流速）、測試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄、人員的培訓(xùn)和人員上崗資質(zhì)的審核等內(nèi)容。

第三十四條 【完整性測試結(jié)果判定】對完整性測試結(jié)果的判定，不應(yīng)該直接看“通過/不通過”，應(yīng)該對測試結(jié)果的具體數(shù)值或者自動完整性測試儀報告中的過程數(shù)據(jù)進(jìn)行完整記錄并審核。

第三十五條 【完整性測試失敗調(diào)查】如果完整性測試失敗，需記錄并應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，包括故障排除和再測試。故障排除時可考慮的影響因素有潤濕不充分、產(chǎn)品殘留、過濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄漏、不正確的過濾器、自動化程序設(shè)置錯誤和測試設(shè)備問題等。再測試時，應(yīng)根據(jù)分析結(jié)果采取以下措施，加強(qiáng)潤濕條件、加強(qiáng)清洗條件、用低表面張力液體如醇類進(jìn)行潤濕，重新正確安裝過濾器，檢測系統(tǒng)密閉性、核對過濾器的型號是否正確、檢查自動化程序設(shè)置和檢查設(shè)備等。再測試的過程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完備的文件記錄。

第三十六條 【過程參數(shù)監(jiān)控】為保證除菌過濾的有效性，應(yīng)對影響除菌過濾效果的關(guān)鍵參數(shù)的進(jìn)行監(jiān)控，監(jiān)控—項目應(yīng)包括除菌過濾溫度、時間、壓力、上下游壓差及過濾級數(shù)等；系統(tǒng)的滅菌參數(shù)、無菌接收容器的滅菌參數(shù)；以及過濾器完整性測試結(jié)果。

第三十七條 【過程記錄要求】根據(jù)生產(chǎn)工藝、用途、過程監(jiān)控及自身特殊情況等，制定相應(yīng)的濾器使用及過程記錄。記錄中應(yīng)包含過程監(jiān)控所有參數(shù)。

第三十八條 【人員培訓(xùn)】應(yīng)制定企業(yè)的培訓(xùn)計劃，除菌過濾器的相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)納入年度培訓(xùn)計劃中，培訓(xùn)內(nèi)容包括理論知識及操作技能。理論知識培訓(xùn)包括濾器生產(chǎn)商提供的使用說明、工作原理、相關(guān)參數(shù)及濾芯、過濾系統(tǒng)相關(guān)驗(yàn)證結(jié)論等；操作技能培訓(xùn)包括相關(guān)濾芯使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如完整性測試培訓(xùn)、清洗滅菌、干燥、保存等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品除菌過濾參數(shù)培訓(xùn)、系統(tǒng)密封性測試培訓(xùn)等。應(yīng)對人員進(jìn)行上崗前考核。當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或參數(shù)發(fā)生變更，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容修訂后，應(yīng)對人員進(jìn)行再培訓(xùn)。

第三十九條 【偏差】過濾工藝過程發(fā)生偏差時，應(yīng)進(jìn)行深入的調(diào)查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對發(fā)生偏差的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定是否存在無菌保證和細(xì)菌內(nèi)毒素等相關(guān)風(fēng)險。

第四十條 【重復(fù)使用定義】液體除菌過濾器設(shè)計一般只考慮了在單一批次中的使用，或者在連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用場景。同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限一般不得超過一個工作日。但是在實(shí)際工作中，有時過濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般認(rèn)為“液體除菌級過濾器的重復(fù)使用”可以定義為；用于同一液體產(chǎn)品的多批次過濾，以下情況都屬于液體過濾器重復(fù)使用情況：

（1） 批次間進(jìn)行沖洗

（2） 批次間沖洗和滅菌

（3） 批次間沖洗、清洗和滅菌

（4） 間歇使用并批次烘干

第四十一條 【重復(fù)使用評估】 應(yīng)對產(chǎn)品工藝進(jìn)行充分分析，采用風(fēng)險評估的方式對所使用濾器能否反復(fù)使用進(jìn)行評價，風(fēng)險因素包括；重復(fù)使用帶來的過濾器過早堵塞、過濾器完整性缺陷、可提取物的增加、細(xì)菌的穿透、清洗方法對產(chǎn)品內(nèi)各組分清洗的適用性、存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的影響等。

第四十二條 【氣體過濾器特殊考慮因素】氣體過濾器由于其中濾膜的疏水性可使氣體自由通過，但由于系統(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會導(dǎo)致氣體過濾不暢，嚴(yán)重時會導(dǎo)致系統(tǒng)或?yàn)V器損壞。應(yīng)在氣體過濾管線上合理位置安裝冷凝水排放點(diǎn)，對于罐體呼吸用過濾器還應(yīng)安裝加熱套以保證氣體順利通過濾芯。

第四十三條 【一次性使用系統(tǒng)操作】因?yàn)橐淮涡韵到y(tǒng)預(yù)滅菌的特殊性，在拆包裝時需要確認(rèn)外包裝是否完好，產(chǎn)品仍在有效期內(nèi)，包裝上具有預(yù)滅菌標(biāo)簽且能判斷已經(jīng)過預(yù)滅菌處理，以及組件正確性、是否破損、明顯的異源物質(zhì)等。安裝時需注意不能破壞系統(tǒng)下游的無菌性，鼓勵采用無菌連接器以降低風(fēng)險。

第四十四條 【一次性系統(tǒng)使用前完整性測試】對于一次性系統(tǒng)使用前是否進(jìn)行完整性測試進(jìn)行風(fēng)險評估時，應(yīng)考慮但不局限于以下因素：?評估過濾器完整性失敗的影響，包括將非無菌產(chǎn)品引入無菌區(qū)域的可能性?評估額外增加的組件和操作引入污染的風(fēng)險?檢測潛在破損的可能性?進(jìn)行使用前滅菌后完整性測試時破壞過濾器下游無菌的可能性?因?yàn)楣に嚵黧w阻塞過濾器的可能性（顆粒物或微生物負(fù)荷）?潤濕液體是否會稀釋產(chǎn)品或影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性額外增加的時間對于時間敏感型工藝的影響.

第五章 除菌過濾驗(yàn)證

第四十五條 【除菌過濾驗(yàn)證內(nèi)容】除菌過濾驗(yàn)證應(yīng)包含除菌過濾器本身的性能驗(yàn)證和過濾工藝驗(yàn)證兩部分。除菌過濾器本身的性能驗(yàn)證由過濾器生產(chǎn)商完成。主要的確認(rèn)項目包括除菌級濾膜級別、化學(xué)、物理與熱兼容性、無纖維脫落、細(xì)菌內(nèi)毒素測試以及完整性測試數(shù)據(jù)等。過濾工藝驗(yàn)證是指針對藥品生產(chǎn)企業(yè)具體的流體結(jié)合特定的工藝條件，對除菌過濾工藝進(jìn)行充分驗(yàn)證，以確保除菌過濾工藝在預(yù)定的工藝條件下可靠地運(yùn)行。這兩種驗(yàn)證不能互相替換，應(yīng)獨(dú)立完成。

第四十六條 【除菌過濾工藝驗(yàn)證項目及職責(zé)】除菌過濾工藝驗(yàn)證包括細(xì)菌截留驗(yàn)證、化學(xué)兼容性、可提取物和浸出物驗(yàn)證、安全性評估和吸附評估。如果過濾后以產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行完整性檢測，還應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)的完整性驗(yàn)證。除菌過濾工藝驗(yàn)證可以由過濾器的使用者或指派的試驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)（例如，過濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過濾器使用者應(yīng)最終負(fù)責(zé)保證實(shí)際生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時已覆蓋并有相應(yīng)證明文件。

第四十七條【細(xì)菌截留驗(yàn)證的目的】細(xì)菌截留驗(yàn)證研究的目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝最差條件參數(shù)，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。

第四十八條 【挑戰(zhàn)用微生物的選擇】 缺陷型假單胞菌（例如ATCC 收錄號 19146 或中國典型培養(yǎng)物保藏中——15—心 CCTCC AB 207649）是除菌過濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌可能不能代表最差條件，則需要考慮采用其他細(xì)菌。如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小至足以挑戰(zhàn)除菌級別過濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。

第四十九條 【挑戰(zhàn)用濾膜或者濾器選擇】 在除菌過濾驗(yàn)證中使用濾膜，還是全尺寸工藝過濾器，取決于驗(yàn)證的目的。如果微生物截留試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證工藝過濾器中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是滿足條件的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過濾器材質(zhì)完全相同。應(yīng)包括多個批次的濾膜（通常三個批次），其中至少應(yīng)有一個批次為低泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。液體用低泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜是指其完整性測試的數(shù)值符合但是非常接近（例如，10％之內(nèi)）過濾器生產(chǎn)商提供的濾器合格規(guī)格限值，以在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中使用最差條件的濾膜。如果在驗(yàn)證中沒有使用低泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾芯泡點(diǎn)值必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中所使用濾膜的最小泡點(diǎn)值。

第五十條 【試驗(yàn)系統(tǒng)陽性對照】 微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45 微米孔徑的膜作為每個試驗(yàn)的陽性對照，挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過 0.45 微米的濾膜以證明它培養(yǎng)到合適的大小和濃度。三個不同批號的 0.22 微米（或 0.2 微米）測試濾膜和 0.45 微米的對照濾膜都需在一個試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

第五十一條 【細(xì)菌截留試驗(yàn)條件選擇】 應(yīng)盡可能地將挑戰(zhàn)微生物在藥品中直接培養(yǎng)進(jìn)行挑戰(zhàn)，如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)需要提供合理的數(shù)據(jù)。對于具有相同組分而只有濃度不同的同一族產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證，替代性地接受中間的濃度。過濾溫度、過濾時間、過濾批量和壓差或流速會影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。應(yīng)對實(shí)際生產(chǎn)的過濾工藝進(jìn)行一次徹底評估，以便為微生物截留試驗(yàn)條件的確定提供依據(jù)。

第五十二條 【不同過濾器生產(chǎn)商】不同過濾器生產(chǎn)商之間的驗(yàn)證報告是不能相互覆蓋的。如果在生產(chǎn)過程中有兩個或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過濾器，驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。

第五十三條 【可提取物和浸出物驗(yàn)證】浸出物存在于最終藥品中,通常為可提取物的子集，但由于分離和檢測方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù), 將其用于藥品的安全性評估?？商崛∥锓磻?yīng)了浸出物的最大可能，無論是否要做浸出物驗(yàn)證, 可提取物的驗(yàn)證和評估都非常重要。

第五十四條 【可提取物試驗(yàn)?zāi)Ｐ腿軇┑倪x擇】 在選擇模型溶劑之前必須對產(chǎn)品（藥品）配方進(jìn)行全面的評估，用于測試的模型溶劑必須能夠模擬實(shí)際的藥品配方同時與過濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問題。通常應(yīng)具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，重點(diǎn)考慮 pH、極性及離子強(qiáng)度等。如果使用了模型溶劑或幾種溶液合并的方式，則必須提供溶液選擇的合理依據(jù)。第五十五條 【可提取試驗(yàn)條件確定】可提取物驗(yàn)證影響因素包括滅菌方法、過濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時間、工藝溫度、過濾量與面積之比等。使用最長過濾時間、最高過濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都會增加可提取物水平?？商崛∥镌囼?yàn)應(yīng)使用滅菌后的全工藝尺寸過濾器來完成，用于試驗(yàn)的過濾器不能進(jìn)行預(yù)沖洗。可提取試驗(yàn)可以用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動的方法。

第五十六條 【可提取物和浸出物的檢測方法】 可提取物和浸出物的測試，應(yīng)包括非揮發(fā)性、半揮發(fā)性和高揮發(fā)性有機(jī)化合物的分析，如果有必要也需要進(jìn)行微量輕、重金屬的分析。分析方法可包括非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)、總有機(jī)碳分析（TOC）以及電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）等。為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。選擇哪幾種分析方法取決于實(shí)際的藥品和生產(chǎn)工藝以及過濾器生產(chǎn)商對過濾器的充分研究。

第五十七條 【可提取物和浸出物安全性評估】 在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對過濾器可提取物或浸出物的種類和含量結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時間、給藥途徑、病人個體差異等對結(jié)果進(jìn)行安全性評估，以評估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險。

第五十八條 【化學(xué)兼容性研究目的】 過濾工藝化學(xué)兼容性研究的目的是用來評估在特定工藝條件下過濾裝置與料液的化學(xué)相容性，以避免可能的過濾器受損或變形，以防止料液受到浸出物或顆粒物的污染。

第五十九條 【化學(xué)兼容性試驗(yàn)考慮因素】化學(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個過濾裝置，不只是濾膜。試驗(yàn)的設(shè)計應(yīng)考慮料液性質(zhì)、過濾溫度和接觸時間等。按照最差條件選擇要求，化學(xué)兼容性試驗(yàn)過程中過濾時間應(yīng)達(dá)到或者超過實(shí)際生產(chǎn)過程的最長工藝時間，試驗(yàn)過濾溫度應(yīng)達(dá)到或者超過生產(chǎn)過程的最高工藝溫度。

第六十條 【化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測項目】 化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測項目包括：接觸料液前后的對過濾器的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點(diǎn)等完整性檢測數(shù)值的變化等。

第六十一條 【吸附研究】吸附是所過濾的料液中的某些成分粘附在濾膜上的過程，可能影響料液的構(gòu)成和濃度。過濾器中吸附性的材料包括濾膜、硬件和支撐性材料。吸附試驗(yàn)條件可以根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)條件確定，流速、過濾時間、料液濃度、防腐劑濃度、溫度和 pH 值等因素都可能影響吸附效果。吸附試驗(yàn)中采用的檢測方法可以采用產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所確定的相關(guān)檢測方法,如過濾前后產(chǎn)品中目標(biāo)成分的濃度變化是否在接受標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)。

第六十二條 【產(chǎn)品相關(guān)完整性測試標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證】 應(yīng)明確過濾器使用后完整性測試的潤濕介質(zhì)。如果采用的潤濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的產(chǎn)品相關(guān)完整性數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性驗(yàn)證的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的最低產(chǎn)品泡點(diǎn)或者最大產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢，作為性能確認(rèn)（PQ）的一部分。

第六十三條 【再驗(yàn)證】完成過濾工藝的驗(yàn)證之后,還應(yīng)當(dāng)定期評估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證, 以確保其始終能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。產(chǎn)品、過濾器、工藝三個變量中任何一個發(fā)生改變均需要評估是否需要再驗(yàn)證，確保其始終能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。通常應(yīng)至少（但不限于）對以下內(nèi)容進(jìn)行評估，已決定是否需要開展再驗(yàn)證：?單位面積的流速高于已驗(yàn)證的流速?過濾壓差超過被驗(yàn)證壓差?過濾時間超過被驗(yàn)證的時間?過濾面積不變的情況下提高過濾批量過濾溫度變化產(chǎn)品配方改變過濾器滅菌條件或者滅菌方式改變過濾器生產(chǎn)商改變，或者過濾器生產(chǎn)商改變了過濾器的膜材或過濾器的結(jié)構(gòu)性組成材料

第六十四條 【氣體過濾器的驗(yàn)證】對于氣體過濾器的驗(yàn)證，過濾器使用者應(yīng)首先評估過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證指南是否已經(jīng)能覆蓋實(shí)際生產(chǎn)中的不同應(yīng)用。應(yīng)對氣體過濾器的使用壽命以及更換頻率進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證應(yīng)從下面幾個考慮：過濾器完整性、外觀、滅菌次數(shù)、工作的溫度、用戶的使用點(diǎn)等。

第六十五條 【一次性系統(tǒng)驗(yàn)證】一次性過濾系統(tǒng)除過濾器外，通常還包含其他組件，在驗(yàn)證時應(yīng)充分考慮其他組件對工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。

第六十六條 【過濾器變更評估】通常過濾器變更主要有兩種類型：一類是過濾器材質(zhì)、尺寸、類型及其制造工藝的變更；一類是過濾器供應(yīng)商的變更。無論何種形式的變更都應(yīng)對其進(jìn)行評估以確定其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。對產(chǎn)品工藝質(zhì)量方面的影響考慮因素包括但不限于過濾工藝驗(yàn)證內(nèi)容再評估、產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究等。應(yīng)根據(jù)評估結(jié)果制定相應(yīng)的措施，例如確認(rèn)過濾器的兼容性實(shí)驗(yàn)、重新進(jìn)行細(xì)菌截留能力的確認(rèn)、分析過濾器可提取物或浸出物，以及產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究等等。變更執(zhí)行后，應(yīng)評估變更的執(zhí)行效果，收集歷史數(shù)據(jù)以確認(rèn)過濾器變更的合理性。

第六章 減菌過濾工藝

第六十七條 【定義】相對于除菌過濾，減菌過濾是通過過濾的方法將藥液中的微生物污染水平（CFU/ml）下降到可接受程度的過濾工藝。

第六十八條 【目的】減菌過濾通常設(shè)計在：最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的灌裝前，或非最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的除菌過濾工序前。減菌過濾的目的是使產(chǎn)品最終滅菌前或除菌過濾前的微生物污染水平符合預(yù)期。

第六十九條 【設(shè)計】減菌過濾系統(tǒng)應(yīng)采用孔徑0.22(或以下)微米或 0.45 微米的過濾器，以獲得可接受的微生物污染水平。過濾系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)以工藝參數(shù)和結(jié)果可控為目標(biāo)，綜合考慮如過濾器的尺寸、過濾藥液量、過濾時間、過濾壓力、藥液的接收和儲存的方式和時間等要素。由于過濾前后的藥液是非無菌的，設(shè)計時應(yīng)注意藥液中微生物污染水平的變化。

第七十條 【驗(yàn)證】應(yīng)通過驗(yàn)證來確認(rèn)減菌過濾器不會對藥液產(chǎn)生負(fù)面影響，減菌過濾工藝的驗(yàn)證可作為產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的一部分，通過收集相關(guān)工藝運(yùn)行參數(shù)和藥液取樣檢驗(yàn)結(jié)果來判斷工藝的可靠性?！救粘９芾怼繙p菌過濾的正常運(yùn)行是保證產(chǎn)品最終滅菌前（除菌過濾前）的微生物污染水平符合標(biāo)準(zhǔn)的重要措施。應(yīng)建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來規(guī)范過濾器的安裝、系統(tǒng)連接、滅菌、完整性試驗(yàn)等操作；應(yīng)制定減菌過濾工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，如過濾壓力，過濾時間等。應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的執(zhí)行情況，結(jié)合產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平抽樣檢驗(yàn)的結(jié)果，確定產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平符合預(yù)期。

第七十一條 【重復(fù)使用】重復(fù)使用過濾器濾芯時，應(yīng)經(jīng)足夠的試驗(yàn)和驗(yàn)證，如清潔驗(yàn)證、滅菌次數(shù)驗(yàn)證等，證明重復(fù)使用濾芯對料液無不良影響，不增加產(chǎn)品污染和交叉污染的風(fēng)險。重復(fù)使用的濾芯不得用于不同種類的產(chǎn)品，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理重復(fù)使用濾芯的清洗、滅菌、儲存、標(biāo)識等重要事項，控制重復(fù)使用濾芯的潛在風(fēng)險。

第七章 術(shù)語解釋

吸附 所過濾的料液中的某些成分粘附在濾膜上的過程，可能影響料液的成分和濃度。

最終滅菌 系對完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌處理，以使產(chǎn)品中微生物的存活概率（即無菌保證水平，S A L )不得高于 106 的生產(chǎn)方式。通常采用濕熱滅菌方法的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間 F0 值應(yīng)大于 8 分鐘。流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

最差條件 導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常工藝的條件或狀態(tài)，即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍以內(nèi)工藝的上限和下限。但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。

微生物污染水平 存在于原料、原料藥起始物料、中間體或原料藥中微生物的類型（例如，是否屬應(yīng)控制的微生物）及數(shù)量。

無菌保障水平 對于任何一批滅菌產(chǎn)品來說，絕對無菌既無法保證也無法用試驗(yàn)來證實(shí)。物理或化學(xué)手段滅菌試驗(yàn)表明：微生物的殺滅遵循對數(shù)規(guī)則，因此，已滅菌物品的無菌標(biāo)準(zhǔn)一般以物品滅菌后微生 物 存 活 的 概 率 - 無 菌 保 證 水 平 SAL(SterilityAssuranceI^vel)表示。最終滅菌產(chǎn)品微生物存活的概率不得高于 106。已滅菌產(chǎn)品達(dá)到的無菌保證水平可通過驗(yàn)證確定。

可提取物 在極端條件下（例如有機(jī)溶劑、極端高溫、離子強(qiáng)度、 pH、接觸時間等），可以從過濾器及其它組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蟛糠郑ǖ⒎侨浚┰诠に嚱橘|(zhì)中可能的潛在浸出物。

浸出物 在存儲或常規(guī)工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的材料中遷移進(jìn)入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個子集，也可能包括可提取物的反應(yīng)或降解后產(chǎn)物。

兼容性 過濾器與被過濾液體之間無不良的反應(yīng)和相互作用。

有效過濾面積 可用于過濾工藝流體的過濾器總表面積。

除菌級過濾器 用大于等于 1×107/cm2 過濾面積濃度的缺陷型假單胞菌對過濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)，可以穩(wěn)定重現(xiàn)性產(chǎn)生無菌濾出液的過濾器。

起泡點(diǎn) 氣體從被充分潤濕的多孔濾膜中的最大膜孔被擠出并形成連續(xù)穩(wěn)定或大量的氣體時所需要的最小壓力。

擴(kuò)散流\前進(jìn)流 施加一個低于起泡點(diǎn)的氣體壓差，氣體分子通過充分潤濕的膜孔擴(kuò)散至濾膜下游的氣體流量。水侵入法 是在一定壓力下，測量干燥疏水性濾膜對水潤濕的抵抗力。即在低于水突破（水被壓通過）壓力下，測量少量但可測的過濾器結(jié)構(gòu)被擠壓而產(chǎn)生的液面下降所形成的“表觀”水流量。

壓力保持 也可以稱作壓力衰減測試，在系統(tǒng)中或者過濾器上游輸入一定壓力的氣體后，保持一段時間，檢測氣體壓力的變化情況。