第一部分

患者女性，21 歲。主因進(jìn)展性精神狀態(tài)惡化入院，患者在 3 個月內(nèi)進(jìn)展為臥床狀態(tài)。父母為近親結(jié)婚，患者有輕度的精神發(fā)育遲滯和痙攣性截癱的病史，并影響到跑步的能力。患者在入院前 4 個月懷孕，在孕第一周時出現(xiàn)深靜脈血栓，給予抗凝藥物治療，并使用米索前列醇和米非司酮進(jìn)行藥物流產(chǎn)。

自此之后，患者的精神狀態(tài)開始快速惡化?；颊哳^顱 MRI 檢查顯示為局灶性 T2 白質(zhì)信號改變（圖 A 和 B），考慮診斷為精神疾病?；颊呷朐簳r查體為意識模糊、不合作，并且有攻擊行為?；颊咦栽V有視力問題。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示顯著的遲緩性癱瘓伴有尿便失禁。反射消失、雙側(cè)巴氏征陽性、眼底檢查正常。其余體檢顯示正常。

入院后進(jìn)行腦 MRI 檢查顯示雙側(cè)對稱性融合性幕上白質(zhì)病灶（圖 C）。病灶無強化。DWI 像顯示尾狀核高信號（圖 D），ADC 顯示對應(yīng)的低信號。與前一次 MRI 相比，白質(zhì)高信號顯著增加。

圖. 患者頭顱核磁表現(xiàn)

思考題：基于患者臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，考慮什么診斷？需要進(jìn)行哪些檢查？

第二部分

患者出現(xiàn)精神狀態(tài)迅速惡化，與精神系統(tǒng)源性疾病表現(xiàn)一致，癥狀是在深靜脈血栓之后出現(xiàn)的。以下三個特征并不支持考慮為精神疾?。海?/span>1）神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常，雙側(cè)巴氏征陽性，反射消失；（2）腦部 MRI 顯示顯著的白質(zhì)異常；（3）患者父母為近期結(jié)婚，患者自己有精神發(fā)育遲滯以及運動異常。

最后一條提示可能為先天性疾病，需要考慮獲得性或遺傳性白質(zhì)腦病。在這種情況下，醫(yī)生需首先排除中毒性，代謝性，自身免疫性，血管性以及感染性病因。警惕遺傳性病因，因為這是可治療性疾病。

獲得性白質(zhì)腦病的生物學(xué)檢測包括血常規(guī)、血沉、CRP、纖維蛋白原、抗核抗體、抗 ENA 抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗磷脂抗體、抗 B2GP1 抗體、抗神經(jīng)元抗體、內(nèi)因子抗體、維生素、葉酸、生物素、乳酸、氨基酸、銅、促甲狀腺激素、T3、T4、抗甲狀腺球蛋白抗體以及抗過氧化物酶抗體。

需要進(jìn)行萊姆病、病毒性肝炎、HIV、人類 T 細(xì)胞嗜淋巴細(xì)胞性病毒、梅毒以及弓形體的血液學(xué)檢測。本例患者上述所有檢測均正常，CSF 檢查正常，未見寡克隆帶。

為明確罕見遺傳性疾病，臨床醫(yī)生必須進(jìn)行細(xì)致的檢查。必須檢查是否存在神經(jīng)皮膚癥狀、視力、多神經(jīng)病變或者急性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓等。需要由眼科醫(yī)生進(jìn)行視力的檢查，尤其是檢查有無早期白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)萎縮或者角膜的沉積。

需要進(jìn)行肌電圖（EMG）檢查評估外周性神經(jīng)病變或肌肉病變。本例患者行 EMG 檢查可見四肢感覺運動性神經(jīng)病。眼科檢查無異常，視力受損是中樞神經(jīng)源性的。對核磁特征的分析也必須仔細(xì)，包括對稱性的特點、白質(zhì)高信號、以及選擇性累及錐體束等。也需要檢查是否出現(xiàn)囊性病變、微出血以及 DWI 信號異常。

需要對白質(zhì)腦病的遺傳性病因進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，包括氨基酸、有機酸以及同型半胱氨酸代謝。根據(jù)該例患者臨床表現(xiàn)和 MRI 異常，需考慮異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Fabry 病、X 連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、線粒體疾病、過氧化物酶體病等疾病。本例患者檢查結(jié)果見下表。

表. 患者生化學(xué)檢查結(jié)果

思考題：根據(jù)同型半胱氨酸以及氨基酸異常該如何考慮，下一步該如何診治？

第三部分

該患者同型半胱氨酸水平顯著升高，一些獲得性或遺傳性疾病會導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。包括轉(zhuǎn)硫基化障礙、甲基化障礙（MTHFR）、維生素 B12 及葉酸吸收、轉(zhuǎn)運以及細(xì)胞內(nèi)代謝障礙等。必須系統(tǒng)性排查腎功能不全或藥物中毒。為更好地明確患者疾病類似，需要進(jìn)行血尿生化學(xué)檢測。

患者的臨床表現(xiàn)、病史、腦白質(zhì)高信號快速進(jìn)展、血尿同型半胱氨酸水平升高、維生素 B12 葉酸正常、血尿甲基丙二酸水平增高以及低甲硫丁胺酸血癥等提示患者為細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝異常的早期階段，可能為鈷胺素缺乏 C,D,F, 或 J 型。對患者進(jìn)行肌肉內(nèi)羥基鈷胺素治療，并聯(lián)合甜菜堿，葉酸和肉毒堿治療。

3 個月后，患者的癥狀得到改善。除持續(xù)性額葉脫抑制癥狀外，其他認(rèn)知功能癥狀均得到改善。視覺癥狀消失、尿失禁癥狀僅在夜間出現(xiàn)?；颊吣茉谳o助下行走，生化學(xué)檢查也有所改善（表），白質(zhì)高信號顯著減少（圖 D 和 E）。

討論：

在入院后數(shù)周，患者確診為鈷胺素缺乏 D 型 (MMADHC 基因純合子突變 [c.748C . T (p.Arg250Ter)2,3] )?；颊咴缙谥委熀笈R床癥狀，生物學(xué)和影像學(xué)均得到顯著改善。鈷胺素缺乏 C、D、F 或 J 型均為常染色體隱性遺傳的方式。其中 CblC 型最為常見。CblD 型相關(guān)的癥狀有時候與 CblC 型相重疊，在大多數(shù)患者都是通過新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的。

在這一階段，如果沒有進(jìn)行治療，可能導(dǎo)致致死性的預(yù)后。臨床表現(xiàn)包括孤立性進(jìn)行性認(rèn)知功能損害，或者急性或亞急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)，以及栓塞性事件，比如深靜脈血栓。在成人中常常容易忽略巨幼紅細(xì)胞型貧血。頭顱核磁異常很常見，包括非特異性腦室周圍白質(zhì)高信號以及彌漫性白質(zhì)腦病。本例患者中所見的尾狀核 DWI 高信號通常不常見，這可能與潛在代謝異常所致的毒性作用以及髓鞘水腫相關(guān)。

在 50 歲以下同時出現(xiàn)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，應(yīng)該系統(tǒng)性排查鈷胺素代謝異常性疾病。如果出現(xiàn)精神性癥狀以及隱性遺傳特征則更加要懷疑此類疾病。在有癥狀患者的兄弟姐妹中可出現(xiàn)無癥狀性成人患者。

本例患者首發(fā)癥狀是在懷孕后出現(xiàn)的，這可由于氧化和代謝應(yīng)激以及高代謝誘導(dǎo)所致。尚沒有見到正常妊娠或分娩過程中報道有此病發(fā)生，應(yīng)對此類人群進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢。但此病可在術(shù)后、持續(xù)性節(jié)食、一氧化氮使用或者其他任何導(dǎo)致急性代謝應(yīng)激的情況下發(fā)生。需要在高危風(fēng)險期進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

需要采用高劑量羥基鈷胺素肌肉注射 (5–10 mg/ 周 )，口服甜菜堿 150 mg/kg/ 天，葉酸 15 mg/ 天，肉毒堿 50–100 mg/kg/ 天治療。在本例患者中，首先排除了獲得性的病因，第二要關(guān)注的是遺傳性病因。對可治性疾病進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，需要包括全血同型半胱氨酸水平以及 AA 定量分析。

對于本例患者，以上兩者水平顯示顯著的異常，外加生物學(xué)檢測顯示高同型半胱氨酸血癥，考慮為細(xì)胞內(nèi)鈷胺素代謝異常疾病 CblC、D、 F, 或 J 型。基因分子學(xué)檢測明確為鈷胺素代謝異常疾病 CblD 型。