【Song ZJ, Reitman ZJ, Ma ZY, et al. The genome-wide mutational landscape of pituitary adenomas. Cell Res 2016 ; doi:10.1038/cr.2016.114】

垂體瘤（Pituitary adenomas）是人體最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也是最常見的腦腫瘤之一。根據(jù)其分泌激素的不同，可分為GH、ACTH、PRL、GT(FSH/LH)、TSH、無功能和多激素混合型7種亞型。各亞型臨床表現(xiàn)不盡相同，包括不孕不育、肢端肥大、Cushing綜合征、甲亢等癥狀，嚴(yán)重者可損害心肝腎等重要臟器功能，甚至危及生命，是一種同時(shí)涉及神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、男性科、眼科、精神科、放射科和放療科等多學(xué)科的復(fù)雜疾病。目前垂體瘤的確切發(fā)病機(jī)制不明，臨床診療仍存在諸多的瓶頸難題。

迄今為止，人們只對GH型、ACTH型、無功能型的垂體瘤做過小樣本的二代測序研究，先后僅發(fā)現(xiàn)GNAS、USP8兩個(gè)主效基因。經(jīng)國家863計(jì)劃資助，在中國垂體瘤協(xié)作組和上海市垂體瘤研究中心的支持下，歷時(shí)3年，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院垂體瘤研究團(tuán)隊(duì)趙曜、王鏞斐、李士其等教授牽頭，聯(lián)合上海交通大學(xué)Bio-X中心、中科院上海生物信息技術(shù)研究中心、美國杜克大學(xué)、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及北京泛生子基因科技有限公司，在國際上首次開展了涵蓋全部7個(gè)亞型共125例垂體瘤的全外顯子測序工作，首次構(gòu)建出垂體瘤的基因突變圖譜，各亞型垂體瘤之間進(jìn)行了基因通路關(guān)聯(lián)分析，并挖掘出若干垂體瘤今后靶向治療的潛在藥物通路。相關(guān)研究于2016年9月27日在線發(fā)表于國際著名學(xué)術(shù)期刊Cell Research（影響因子14.8）。

該項(xiàng)研究納入了在華山醫(yī)院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療的垂體瘤患者共計(jì)125例（包括20例GH型、20例ACTH型、20例PRL型、20例GT型、10例TSH型、20例無功能型以及15例多激素混合型）。通過對所有患者腫瘤及外周血進(jìn)行全外顯子對比測序，共發(fā)現(xiàn)412個(gè)基因突變位點(diǎn)，散布于各個(gè)亞型，據(jù)此繪制出較完整的垂體瘤體細(xì)胞突變基因譜：①證實(shí)GH型和ACTH型垂體瘤中存在高頻的GNAS（54%）和USP8（55%）基因突變；②發(fā)現(xiàn)在垂體瘤中重復(fù)出現(xiàn)新的NR3C1、MEN1基因突變形式；③首次發(fā)現(xiàn)KIF5A、GRB10、SP100等基因突變在垂體瘤中低頻重復(fù)出現(xiàn)。同時(shí)該研究還首次全面展示了垂體瘤的拷貝數(shù)變異（SCNA）情況，發(fā)現(xiàn)了染色體大片段缺失（11q13.2、11p15.5、1p36.31、9q34.11、16p13.3、3p21.31）和擴(kuò)增區(qū)域（20q13.33、3p22.3、1q31.3、7q21.11、16q12.2）（圖A）。

圖A. 全7種亞型共125例垂體瘤somatic mutation及CNV變化Landscape圖譜。

為了研究垂體瘤各亞型之間的關(guān)聯(lián)性，研究團(tuán)隊(duì)又進(jìn)行了通路富集分析：共發(fā)現(xiàn)了Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, insulin 及cAMP signalings等47條富集通路，ACTH型、GH型、PRL型、多激素混合型和無功能型可通過若干通路相互串聯(lián)成一個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)體系，而GT型和TSH型垂體瘤則通過其他通路相連，另成一個(gè)分子網(wǎng)絡(luò)體系。該現(xiàn)象提示各亞型垂體瘤的遺傳學(xué)機(jī)制存在一定的共性；GT和TSH型垂體瘤的發(fā)病機(jī)制，就總體而言，有別于其他各亞型垂體瘤（圖B、C）。

圖B. 基于垂體瘤7種亞型突變通路富集的分子網(wǎng)絡(luò)圖譜。圖C. 基于體細(xì)胞突變的亞型間遠(yuǎn)近聯(lián)系。

為了初步探索垂體瘤治療的新型藥物，研究團(tuán)隊(duì)又挖掘出7條垂體瘤靶向治療的潛在藥物通路：cAMP，cell cycle，PI3K-Akt，immune response，MAPK，endocrine 和 Rap1信號傳導(dǎo)通路，并通過DrugBank數(shù)據(jù)庫，篩查出48個(gè)針對這7條信號傳導(dǎo)通路上特異基因突變的靶向藥物（圖D），其中21個(gè)藥物已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于臨床，28個(gè)藥物已經(jīng)分別處于I-III 期的臨床試驗(yàn)中。在該組125個(gè)病例中，有28%的腫瘤樣本中至少含有1個(gè)上述信號傳導(dǎo)通路中的基因突變。

圖D. 垂體瘤具有潛在應(yīng)用價(jià)值的7條藥物靶向分子通路及潛在靶點(diǎn)基因與藥物。

最后，研究人員對垂體瘤的重要臨床表型（侵襲和耐藥）和基因突變相關(guān)性進(jìn)行了分析：①令人意外的是，生物學(xué)行為貌似“惡性”的巨大侵襲性垂體瘤，其基因突變（含藥靶基因、信號通路）的數(shù)量和非侵襲性垂體瘤相比，并無顯著差異，但GNAS和USP8基因突變，分別與GH型和ACTH型腫瘤的侵襲性/大小呈負(fù)相關(guān)；②GNAS突變的GH型腫瘤，普遍顯示出對生長抑素類似物的敏感性。

該研究是迄今國際上首個(gè)涵蓋7個(gè)亞型垂體瘤的大樣本全外顯子測序工作，對今后深入開展垂體瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究具有重要的指導(dǎo)意義。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人之一的趙曜教授也同時(shí)指出：作為一種良性腫瘤，垂體瘤體細(xì)胞突變的數(shù)量相對較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和開展必要的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)，以確定與垂體瘤發(fā)病密切相關(guān)的特異基因突變或通路。此外，還有必要通過其他研究視角（如全基因組、miRNAs、甲基化修飾等）對垂體瘤的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探索。

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院馬增翼、張啟麟編譯、報(bào)道，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科副主任趙曜教授審校）

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