摘要：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，在妊娠期，疾病癥狀有所緩解，而在產(chǎn)后加重，這種現(xiàn)象可能是多種機制作用的結(jié)果。妊娠期抗風(fēng)濕藥物的使用受到限制,其用藥應(yīng)依據(jù)病情活動性和避免對母兒的毒副反應(yīng)進行，非甾體抗炎藥、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹和腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑由于被證明在妊娠期使用較安全，可以用來治療妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；妊娠；抗風(fēng)濕藥

     類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） 是一種系統(tǒng)性、異質(zhì)性的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)炎癥。隨著病情的進展，患者逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)慢性炎癥，關(guān)節(jié)和骨質(zhì)的破壞、關(guān)節(jié)腫脹甚至畸形，最終導(dǎo)致功能的喪失。RA的發(fā)病率在全球為1%～2%，我國約為0.3%，一般多在20～40歲高發(fā)，其中女性發(fā)病率較高［1］。對于許多患有RA的女性，妊娠可以緩解關(guān)節(jié)痛和炎癥，但產(chǎn)后疾病會加重。本文探討了妊娠合并RA對母胎的影響以及藥物治療的選擇。

1    妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷

        妊娠合并RA的診斷與非妊娠期無異。美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定了新的RA 分類標準，根據(jù)關(guān)節(jié)受累數(shù)目、血清學(xué)、滑膜炎的病程和急性象反應(yīng)幾項所得分值相加，結(jié)果6 分或以上可以肯定RA 的診斷［2］。見表1。

2    妊娠對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響

        妊娠期RA疾病臨床癥狀緩解，而產(chǎn)后加重［1］。對妊娠合并RA的婦女進行風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動度評分（DAS28）評分，發(fā)現(xiàn)中度RA的患者比率從孕前的70%下降為孕后的40%，完全緩解的孕婦比率為27%（DAS28＜2.6），疾病最嚴重的女性DAS28評分下降最顯著。分娩后，62%～90%的婦女疾病活動性增加，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀，大部分病例發(fā)生在產(chǎn)后第1個月。但是只有4%的患者有急性發(fā)作。大多數(shù)婦女在產(chǎn)后6周重新開始抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療［3］。

        普遍認為激素水平的變化和免疫系統(tǒng)的改變可能與妊娠期RA疾病癥狀緩解而產(chǎn)后加重有關(guān)。妊娠期間免疫功能由Th1型向Th2轉(zhuǎn)變，細胞免疫功能受抑制而體液免疫功能占優(yōu)勢，有利于妊娠期免疫耐受的維持。由于免疫系統(tǒng)被抑制，RA癥狀也相應(yīng)發(fā)生緩解。當(dāng)母體和胎兒基因不同越多時，免疫系統(tǒng)需要被抑制的更多，因此自身免疫性疾病如RA能被更大地緩解。研究表明母體和胎兒的人類白細胞抗原不匹配時，75%的RA患者癥狀改善，但是在胎兒和母體HLA抗原相似時，只有25%的患者癥狀改善。同時由于妊娠期間血液中雌孕激素升高，雌孕激素具有一定的抗炎作用，對于關(guān)節(jié)癥狀有緩解作用［4］。產(chǎn)后的疾病惡化可能是由于雌孕激素和免疫系統(tǒng)回歸到孕前狀態(tài)［1，3］。

3  類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對妊娠的影響

    在患有RA的婦女中，妊娠率降低，受孕時間延長［3］。研究顯示42%的RA女性患者在隨訪期間的1年內(nèi)沒有妊娠，且更年期提前，作者認為這可能與卵巢儲備功能不足有關(guān)，在診斷RA之前就存在生育力受損的現(xiàn)象［5］。

       疾病的嚴重性和抗風(fēng)濕藥物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）的使用，也可能會影響受孕時間。在疾病活躍期（DAS 28>5.1），67%的婦女受孕的時間超過了1年，而在疾病緩解期（DAS28<>

        妊娠合并RA并不會增加先天畸形或圍產(chǎn)期病死率，但流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、足月小樣兒等可能與RA相關(guān)［7］。Brouwer等［8］報道RA患者流產(chǎn)率（17%）與普通人群（11%～22%）相似，但他們認為RA患者的流產(chǎn)率可能被低估。因為，相比一般人群，RA患者吸煙者較少，教育水平較高，在孕前會停用一些能增加流產(chǎn)風(fēng)險的藥物，如甲氨蝶呤。RA疾病的嚴重性與早產(chǎn)相關(guān)（重度20% vs.輕度12%）［9］，并且是子代低出生體重的獨立危險因素［3］。母體RA疾病活動性與嬰兒出生后1年的追趕性生長相關(guān)，妊娠合并RA孕婦分娩的胎兒，28%在出生后1年表現(xiàn)為追趕性生長［10］。

4    妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療的選擇

        對于妊娠合并RA的孕婦進行治療需要同時考慮疾病的活動性和避免對母兒的毒副反應(yīng)。傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物如甲氨蝶呤、來氟米特和免疫抑制劑如利妥昔單抗、阿巴西普等具有致畸性和流產(chǎn)的風(fēng)險，在妊娠期間禁止使用。非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶（SSZ）和羥氯喹（HCQ）等被證明在妊娠期使用較安全，可以用來治療妊娠合并RA。

4.1    非甾體抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）                       NSAIDs是RA的第一代治療藥物，其突出的副反應(yīng)是胃腸道癥狀，代表藥物有阿司匹林、雙氯芬酸鈉等。

        現(xiàn)有的證據(jù)顯示非選擇性環(huán)氧酶（cyclooxygenase,COX）抑制劑如阿司匹林、布洛芬不會增加先天性畸形發(fā)生率［11］。小劑量阿司匹林在整個孕期均可安全使用，但阿司匹林可抑制環(huán)氧合酶-1，通過抑制血栓素產(chǎn)生和抑制前列腺素合成酶對血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用［12］。因此，在使用阿司匹林時必須同時監(jiān)測血小板聚集實驗，一旦≤60%要慎用，≤45%或臨床有明顯出血傾向時必須停藥［13］。關(guān)于選擇性COX-2抑制劑如雙氯芬酸鈉、依托考昔在妊娠期使用的證據(jù)不足，因此禁止在妊娠期使用選擇性COX-2抑制劑［11］。而中晚孕期使用NSAIDs會導(dǎo)致新生兒動脈導(dǎo)管收縮或提前關(guān)閉、肺動脈高血壓、胎兒腎功能下降、胎兒尿產(chǎn)生減少以及羊水過少，但在停止治療24～48 h后會逆轉(zhuǎn)［14］。

4.2    糖皮質(zhì)激素（GC）    糖皮質(zhì)激素是RA的第二代治療藥物，長期應(yīng)用可誘發(fā)感染、皮質(zhì)功能亢進、骨質(zhì)疏松和高血壓等副反應(yīng)。其不良反應(yīng)與應(yīng)用劑量及累積用量相關(guān)，因此，一般推薦盡量選擇最小的劑量達到最好的治療效果。通常將效價在7.5 mg/d潑尼松以下劑量定義為小劑量，聯(lián)合DMARDs治療RA顯示良好的療效和安全性［15］。

        地塞米松或倍他米松能以高效率通過胎盤（33%～50%），而潑尼松或潑尼松龍能被胎盤11-β-羥化酶部分滅活，在母嬰之間的血濃度比值為10∶1［13］。因此，孕婦使用糖皮質(zhì)激素治療時，首選潑尼松龍或潑尼松，但若胎兒也需要治療，則地塞米松更合適［13］。

        使用糖皮質(zhì)激素不會增加先天性畸形的風(fēng)險［11］，然而，長期使用糖皮質(zhì)激素會延遲受孕，增加由于胎膜早破導(dǎo)致的宮內(nèi)感染的風(fēng)險［8,14］。凡孕前已停用潑尼松的，妊娠后可給予5～10 mg/d，并且可作為維持量持續(xù)到分娩；若孕前已服用潑尼松5～15 mg/d，妊娠后如病情穩(wěn)定，可適當(dāng)增加劑量10 mg/d，若病情有活動跡象，則給予潑尼松40 mg/d，并根據(jù)病情變化調(diào)整劑量，最大用量可到60 mg/d［13］。

4.3    SSZ    SSZ是一種傳統(tǒng)的DMARD藥物，它能抑制血栓素合成酶、脂肪氧化酶和蛋白水解酶的活性，抑制白細胞的運動，抑制白介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子等促炎因子的產(chǎn)生。妊娠期使用SSZ不會增加先天性畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率，但每天給予3 g SSZ可能與先天性中性粒細胞減少有關(guān)，因此，妊娠用量不超過2 g/d［14］。一般推薦0.25～0.5 g/d開始，每周增加0.5 g直至治療劑量2 g/d，每日2次口服給藥［16］。其不良反應(yīng)少，具體包括過敏反應(yīng)，肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等，對磺胺過敏者禁用。而且，SSZ會抑制胃腸道和細胞攝入葉酸，因此，推薦妊娠期應(yīng)該補充5 mg/d的葉酸［11］。哺乳期服用SSZ對于足月、健康的嬰兒是安全的，但對于成熟障礙，高膽紅素血癥、早產(chǎn)、不健康的嬰兒或患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的嬰兒，哺乳時服用SSZ是禁忌的。

4.4    抗瘧疾藥    抗瘧疾藥是最早的用于抗風(fēng)濕的藥物，對胎兒無致畸作用。一般羥氯喹（HCQ）200～400 mg/d，氯喹（CQ）250 mg/d或者500 mg/周，較大劑量可有胎毒性，如內(nèi)耳異常、視網(wǎng)膜退行性變等［13］。研究表明，每天服用200～400 mg HCQ的婦女不會增加先天畸形的發(fā)生，而且，長時間的跟蹤隨訪嬰兒研究沒有發(fā)現(xiàn)視覺、聽力或發(fā)育上的異常［3］。在母乳中只能檢測到微量的HCQ，因此，在給予HCQ治療時可以母乳喂養(yǎng)［3］，但由于HCQ起效時間緩慢，不能用來治療疾病的急性發(fā)作［14］。

4.5    TNF抑制劑（TNF inhibitors，TNFi）    TNFi是目前研究最多的治療RA的生物制劑，是一種促炎癥細胞因子，主要由活化的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，少量由T細胞產(chǎn)生，有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用，具有藥理作用選擇性高和毒副反應(yīng)小的優(yōu)點。目前依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗3種TNFi已被批準用于治療RA，該藥最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)及感染［17］。其特點是除常見致病菌感染外，還可發(fā)生結(jié)核桿菌、真菌及機會性致病菌感染。

     到目前為止，TNFi作為一種生物制劑，已經(jīng)有很多妊娠期使用的經(jīng)驗。目前認為TNFi的使用不會增加先天性異常和不良妊娠結(jié)局［3，7，14，18］。Meta分析顯示接受了妊娠期TNFi治療的炎癥性腸炎婦女胎兒患先天性畸形和流產(chǎn)的風(fēng)險沒有增加［14］。歐洲畸形學(xué)網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)的一個前瞻性多中心的研究比較了495例患有不同的炎性疾病并在早孕期接受了TNFi治療的孕婦和1532名健康孕婦，在TNFi治療組，出生缺陷發(fā)生率為5%，高于健康對照組1.5%［19］，但對照組1.5%的出生缺陷發(fā)生率低于由歐洲先天畸形監(jiān)測工作組（EUROCAT）記錄的2008—2012年間所有非染色體異常的患病率2.2%［19］，另外這個研究沒有設(shè)立疾病對照組，作者認為TNFi治療組出生缺陷發(fā)生率高可能是存在潛在疾病的影響［14］。另一個前瞻性的隊列研究比較83名接受了TNFi治療的妊娠婦女（97.6%在早孕期），86例患病妊娠婦女和341名正常妊娠婦女，在3組中沒有發(fā)現(xiàn)出生缺陷發(fā)生率的差異（TNFi暴露組4.6%，疾病控制組6.3%，正常妊娠組2.4%）［20］。

        關(guān)于妊娠期給予TNFi治療后是否對嬰兒的健康有影響的研究較少。有報道患有克羅恩病的母親在妊娠期接受了英夫利昔單抗的治療［21］，其嬰兒在接種了結(jié)核病疫苗卡介苗（BCG）后3個月感染了BCG死亡。但更多的研究認為宮內(nèi)暴露在TNFi中的新生兒，出生后1年不會增加感染的風(fēng)險［3，14］，目前建議在接受了宮內(nèi)TNFi治療后，新生兒出生后6個月不能接種活疫苗［11］。

        總之，RA是一種自身免疫性疾病，RA患者可以生育，但必須在病情得到適當(dāng)控制的前提下妊娠。妊娠合并RA診斷缺乏特異性診斷指標，主要依靠臨床癥狀診斷，大部分女性患者在妊娠期癥狀得到改善，但產(chǎn)后疾病會惡化。疾病活性、使用NSAIDs， >7.5 mg/d的潑尼松與RA患者的受孕時間延長有關(guān)。RA癥狀在妊娠期間改善可能是多種機制作用的結(jié)果。妊娠期抗風(fēng)濕藥物治療需要同時考慮疾病的活動性和避免對母兒的毒副反應(yīng)。非甾體抗炎藥、SSZ、羥氯喹和TNFi在妊娠期使用較安全。病情嚴重者或已用大量免疫抑制劑，從孕婦健康和優(yōu)生優(yōu)育角度考慮，宜及時終止妊娠。

參考文獻：略