2012看到了關(guān)于塞繆爾亞力山大金尼爾威爾遜的百年歷史深遠(yuǎn)影響的出版物：進(jìn)行性豆?fàn)詈俗冃裕阂粋€與肝硬化有關(guān)的家族性神經(jīng)系統(tǒng)疾病^[1,2]。Wilson注意到此種情況的 一些關(guān)鍵特點，即它的遺傳性質(zhì)，肝硬化與神經(jīng)功能缺損共同存在及這些癥狀、體征突出的錐體外系性質(zhì)。在發(fā)現(xiàn)WD患者腦及肝臟銅濃度增加之后導(dǎo)致英國抗路易氣劑 (2,3-二巰基丙醇)引入治療及之后的第一個治療WD螯合劑青霉胺的應(yīng)用^[3]。自從引人注目的WD致病基因ATP7B發(fā)現(xiàn)后及應(yīng)用其它螯合劑和非螯合治療，Wilson病診治取得了很大進(jìn)展。

本綜述將集中于闡述我們對于WD研究的最新進(jìn)展，特別是提及臨床相關(guān)方面，如對于臨床表現(xiàn)的深入理解，診斷指南和治療此疾病的最新探討。此外，我們將描述其它銅疾病的臨床相關(guān)方面(其中一些疾病僅近期被發(fā)現(xiàn))，及如何區(qū)別于其他重金屬的疾病，并總結(jié)了阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病的銅代謝紊亂證據(jù)。

 Wilson病是單基因常染色體隱性遺傳病。致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶^[4–6]?，F(xiàn)在超過500個ATP7B基因突變已被確定。這些大部分是錯義突變，編碼區(qū)中的小的缺失或插入，或剪接位點突變。不常見的基因突變，包括全外顯子缺失，啟動子區(qū)突變，多基因突變，單基因二體性，也有報道^[7,8]但比較罕見。ATP7B基因突變熱點雖然是存在的，但在不同人類種群之間有非常大的差異^[9]。在歐洲中部，東部及北部患者中，點突變3207C→A導(dǎo)致His1069Gln替代是最常見的ATP7B突變，來自這些國家的50%–80%的WD患者攜帶至少一個3207C→A等位基因^[9]。表1顯示不同人群中常見的ATP7B基因突變。

 圖1總結(jié)了正常銅代謝的基本方面和不同的銅轉(zhuǎn)運疾病分子機(jī)制。突變導(dǎo)致ATP7B蛋白活性完全缺失或無功能與早發(fā)、典型肝臟表現(xiàn)、嚴(yán)重的Wilson病有關(guān)，這些突變是非常少見的^[11,12]。在最常見的ATP7B突變及其它突變的基因型與表型之間，系統(tǒng)的試圖對其（基因型與表型之間）建立穩(wěn)固的聯(lián)系的研究多數(shù)失敗^{[13，14]}。特殊的點突變，如3207C→A與WD的晚發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，但沒有得到獨立隊列分析證實^[14-16]。基因型與表型之間缺乏關(guān)系，臨床表現(xiàn)的變異，外顯率的可變，都提示修飾基因的存在，其決定了個體銅耐量和銅儲存能力?；蛐揎?，如APOEε4等位基因的存在或亞甲基四氫葉酸還原酶基因(MTHFR)多態(tài)性可能對WD發(fā)病年齡有影響，但是這些發(fā)現(xiàn)^[17,18]還需大的，獨立的人群研究證實。

  在細(xì)胞水平，致病的ATP7B所致的氨基酸替代物的功能變異非常大，甚至是替代物處于同一個功能區(qū)^[19]。增加的細(xì)胞內(nèi)銅濃度導(dǎo)致氧化應(yīng)激，自由基形成和線粒體功能障礙所產(chǎn)生的獨立的氧化應(yīng)激。這些聯(lián)合作用將導(dǎo)致肝組織、腦組織及其它器官細(xì)胞死亡^[20,21]。

 銅是在小腸上皮細(xì)胞通過人類銅轉(zhuǎn)運蛋白1(hCTR1)吸收及十二指腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)的ATP7A調(diào)節(jié)進(jìn)入血液。銅通過門脈循環(huán)運輸?shù)礁闻K，多余的銅通過肝細(xì)胞排泄到膽汁，ATP7B基因突變損害此過程。肝臟的銅疾病也涉及AP1S1基因突變引起的MEDNIK綜合癥，乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運蛋白SLC33A1及胞漿銅分子伴侶CCS。錳轉(zhuǎn)運蛋白SLC30A10基因突變引起錳聚集產(chǎn)生肝硬化，可以仿似WD肝硬化。ATP7A及ATP7B被認(rèn)為分別在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞血腦屏障處調(diào)節(jié)銅進(jìn)入及排出。腦銅缺乏（Menkes病）或銅過多（威爾遜?。┓謩e由于這些重要的銅轉(zhuǎn)運蛋白突變引起。中樞神經(jīng)系統(tǒng)同樣受AP1S1，SLC33A1，CCS及SLC30A10改變的影響。孤立的運動神經(jīng)元變性發(fā)生與特有的ATP7A錯義突變影響軸突傳輸有關(guān)，并且感覺周圍神經(jīng)病可以成為WD的組成部分。MEDNIK=智能遲鈍，腸病，耳聾，神經(jīng)病，魚鱗病及皮膚角化。

 廣泛引用的1984年評估WD患病率為1/30000，雜合ATP7B基因突變攜帶率為1/90，患病率的統(tǒng)計早于ATP7B致病基因的確認(rèn)。這種患病率估計至少部分基于假設(shè)，并已被質(zhì)疑^[22]。東亞進(jìn)行的^[23，24]基于大樣本的血清銅運載蛋白銅藍(lán)蛋白大規(guī)模篩查研究提示W(wǎng)D實際上有更高的患病率（1/1500～1/3000）。我們完成了WD的第一個英國基因患病率研究^[7]，對1000例表現(xiàn)正常的新生兒對照組進(jìn)行了ATP7B編碼區(qū)及相鄰剪切位點測序。我們的數(shù)據(jù)提示了出乎意料高的ATP7B基因雜合子突變攜帶者發(fā)生率（約1/40），預(yù)示了英國人口1/7000的患病率^[7]。在（一些）偏遠(yuǎn)的人群中WD的患病率實際上可能更高^[25]。我們計算的WD的基因患病率（提示當(dāng)前英國大約有9000個WD患者）與實際上WD低的臨床患者診斷數(shù)量之間巨大的差異似乎至少部分原因是因為ATP7B突變的外顯率被降低了。然而我們的研究也關(guān)注到在相當(dāng)比例的患病個體中疾病依然沒有被正確診斷。診斷滯后是WD的最常見死亡原因^[26]。

 在一個大的病例系列中，100個早發(fā)錐體外系異常的患者中56個患者M(jìn)RI異常。然而，所謂的“大熊貓臉征”僅見到14.3％。其它異常如頂蓋高信號（75％），腦橋中央髓鞘溶解癥樣異常（62.5％），及同時存在的基底節(jié)、丘腦、腦干（55.3％）的信號改變非常常見^[49]（圖3）。少見情況是WD可導(dǎo)致彌漫性白質(zhì)異常，因此需要考慮是彌漫性白質(zhì)腦病的一種原因^[50]。其它影像技術(shù)，如7TMRI，T2加權(quán)成像，磁共振波譜分析，經(jīng)顱腦實質(zhì)超聲（TCS）或SPECT目前僅用于研究^[51-54]。重要的是磁共振腦部異常在成功治療后會完全消退^[55]。

基因檢測

 在以前ATP7B基因突變的直接基因檢測實用性是有限的^[56]。然而，由于技術(shù)的進(jìn)步及基因檢測費用的逐漸降低，在證實WD臨床診斷方面直接基因檢測可能成為更加重要的部分。我們最近研究表明，如果對整個的ATP7B基因編碼區(qū)和相鄰剪切位點進(jìn)行測序，98％臨床證實的WD 患者中可以檢測到兩個致病的ATP7B基因突變^[7]。啟動子突變或基因劑量問題，如全外顯子缺失，是罕見的，因此不需要包括在ATP7B的常規(guī)基因診斷檢測中。對于多數(shù)人群，循序漸進(jìn)的方式，最初集中于ATP7B基因突變熱點序列分析，可能節(jié)省成本及時間。這種ATP7B序列分析特別有助于擁有少見癥狀表現(xiàn)的患者^[31]。我們和其他人報道了同一家庭兩代或兩代以上Wilson病表現(xiàn)，假顯現(xiàn)遺傳的一個例子，大概由于一些人群中ATP7B突變患病率相對高的原因^[7,57]。因此，不能簡單因為家族史誤導(dǎo)提示是常染色體顯現(xiàn)遺傳基因缺陷而排除Wilson病的診斷。

治療

 Wilson病的藥物治療必須是終生的，因為低銅飲食不能控制住銅的異常聚集。理想情況下，治療應(yīng)有兩個階段：初始急性驅(qū)銅治療及隨后的維持治療。需要考慮到的是，在最初更積極的治療階段后，減少劑量或低毒性醫(yī)療方法可能會充分保持正常的銅內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。調(diào)節(jié)維持劑量也有助于防止過度治療引起的銅缺乏^[58]。

 一般而言，治療選擇包括銅螯合劑（青霉胺、曲恩汀和四硫鉬酸鹽），鋅鹽，或兩者都應(yīng)用。螯合劑直接在血液和組織結(jié)合銅，并促進(jìn)其排泄，而鋅干擾腸道吸收銅。鋅的干擾機(jī)制包括在腸上皮細(xì)胞誘導(dǎo)金屬硫蛋白合成，金屬硫蛋白合成增加導(dǎo)致飲食中的銅優(yōu)先結(jié)合在這些腸道細(xì)胞金屬硫蛋白上，隨后排出。因此，鋅阻止銅的進(jìn)一步聚集，但驅(qū)銅能力低，因此鋅很少有能力調(diào)動組織中已超負(fù)荷的銅。

 由于前瞻性對照研究完成的很少，因此我們以回顧性研究為主討論不同的治療方法。這些研究強(qiáng)調(diào)了選擇合適的驅(qū)銅化合物的難度，特別是有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的Wilson病患者，并建議仔細(xì)監(jiān)測治療相關(guān)的風(fēng)險。一個回顧性的歐洲多中心研究分析了405例患者接受至少6個月的青霉胺或曲恩汀的治療結(jié)果^[59]。雖然螯合劑治療，無論其作為一個特殊的藥物，使超過90﹪的患者肝臟改善，但是有癥狀性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者反應(yīng)率是不太有利的。經(jīng)過4年治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善僅見于143例患者中的88例（62﹪），38﹪的有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者對螯合劑治療失去反應(yīng)可能提示不可逆的腦損害。

       患者開始青霉胺或曲恩汀螯合治療后臨床神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出矛盾性惡化的報導(dǎo)高達(dá)20%。這種神經(jīng)功能惡化的機(jī)制尚不完全清楚，但似乎與劑量有關(guān)，給予高起始劑量可以增加快速螯合劑誘導(dǎo)的矛盾性惡化危險。為了機(jī)械的理解這些劑量效應(yīng)，提出了銅池差異概念，高親和力結(jié)合銅（結(jié)合到銅藍(lán)蛋白）及自由銅（未結(jié)合到銅藍(lán)蛋白）之間的差異。一個似乎合理的神經(jīng)功能矛盾性惡化機(jī)制是螯合劑治療過度動員了銅導(dǎo)致自由銅池增加并出現(xiàn)毒性作用。Brewer及其同事有重大意義的研究支持這個假說^[60]，展示了自由銅池增加與不利的神經(jīng)功能過程之間的關(guān)系。動物研究結(jié)果也顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)低親和力結(jié)合銅的增加與中毒乳鼠模型青霉胺開始治療后氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)^[61]。因此，靈活的劑量增加調(diào)節(jié)控制自由銅池可能有助于避免神經(jīng)功能惡化。同樣的擔(dān)憂是觀察到143例螯合劑治療的患者10例長期神經(jīng)功能惡化，這引起了關(guān)于青霉胺及曲恩汀控制Wilson病相關(guān)腦損害有效性的疑問^[59]。

在我們觀點，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)尚不允許存在這樣一個強(qiáng)力的建議，一個螯合化合物高于（優(yōu)于）其他的。我們建議與患者討論青霉胺及曲恩汀的優(yōu)點和缺點，依據(jù)其個體需要和各自的藥物副作用介紹基礎(chǔ)上做出決定。

一個不同的螯合合成物，四硫鉬酸鹽，可能是一個很有前途的替代品，因為它作用快速，并能在數(shù)周內(nèi)恢復(fù)銅的平衡，而銅螯合劑和鋅治療恢復(fù)銅的平衡需要幾個月^[60]。然而這種藥物臨床經(jīng)驗不充足，四硫鉬酸鹽的銨制劑證實常規(guī)臨床應(yīng)用非常不穩(wěn)定，值得注意的是，一種四硫鉬酸鹽的雙膽堿制劑，在歐洲及美國的指定患者基礎(chǔ)上可以獲得，比銨制劑更穩(wěn)定。進(jìn)一步的研究，特別是長期隨訪研究，包括與傳統(tǒng)銅螯合物直接比較，需要用來確立四硫鉬酸鹽兩種制劑在常規(guī)臨床實踐中的作用。

由于不同的作用模式，鋅鹽治療在治療開始后很少有矛盾性的惡化，但是整體上較低的治療作用超過了這種潛在的優(yōu)勢。鋅在治療初期應(yīng)用時需要相對長的時間（4-6月）才能產(chǎn)生負(fù)銅平衡，這可能導(dǎo)致了鋅治療無反應(yīng)或惡化的報導(dǎo)^[45]。然而，在一些中心鋅用作主要治療方法治療無癥狀或神經(jīng)功能受累的Wilson病患者顯示出長期結(jié)果與青霉胺相似^[62,63]。WD患者鋅單藥治療主要關(guān)注的是控制肝臟疾病。我們指出^[45]鋅單藥治療下肝臟治療作用不充分，88個患者14 (16%) 個肝酶增高及尿銅排泄增加。其他報導(dǎo)^[63]在鋅單藥治療期間，有早期神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者20%出現(xiàn)肝臟疾病進(jìn)展。

      如果一項隨機(jī)對照試驗直接對兩者治療進(jìn)行比較，會解決螯合化合物與鋅之間的爭論。在我們的觀點，新診斷的神經(jīng)系統(tǒng)Wilson病應(yīng)開始螯合劑治療以保證在可接受的時間范圍內(nèi)充分的驅(qū)銅?；颊撸搬t(yī)生）需要提醒的是轉(zhuǎn)換到維持治療可以較容易的采取1-3年的時間。密切的監(jiān)測臨床及實驗室指標(biāo)可能比為后續(xù)維持治療中實際上選擇了青霉胺、曲恩汀或鋅更重要。我們通常的目標(biāo)是WD患者青霉胺維持治療尿銅濃度（停藥收集）小于0.6毫克每24小時。所有口服驅(qū)銅化合物安全性似乎可以接受，盡管在一個病例系列中結(jié)果顯示313例患者中99例（31.6%）因嚴(yán)重副作用而中斷青霉胺治療。這些包括腎毒性、血液學(xué)異常及匐行穿孔性彈性組織變性（通常在頸部和腋下）^[59]。曲恩汀及四硫鉬酸鹽應(yīng)用相關(guān)不良事件包括：骨髓毒性，而鋅治療常與胃腸不適有關(guān)。獨自選擇醫(yī)療方案，不依從或中斷藥物治療與難治性肝功失代償風(fēng)險相關(guān)^[64,65]。

       因此，易于遵循的藥物療法，特別是每日一次的方案，對于四硫鉬酸鹽或?qū)τ谀切┣魍〉恼{(diào)查研究(NCT01472874)，可以提高依從性。贊成鋅和銅螯合劑聯(lián)合的臨床醫(yī)生需要注意藥物之間可能的相互作用。

          對于所有臨床未受累，有明確臨床前生化及基因證據(jù)（表2）的親屬，WD終生癥狀前治療是必須的。治療可以包括螯合化合物或鋅任一種^[43]藥物。

    即使無癥狀或疾病穩(wěn)定，6個月的監(jiān)測間隔似乎是合理的，以確保臨床及生化反應(yīng)并及時識別不良事件。實驗室檢查應(yīng)包括血清銅代謝，尿銅及肝功試驗參數(shù)。非常低的尿銅濃度及全血細(xì)胞減少可能提示過度治療。類似于其他慢性肝臟疾病，肝細(xì)胞癌的超聲篩查是合理的。然而，新發(fā)展的肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或再發(fā)的臨床表現(xiàn)，如K-F環(huán)，是提示銅的非控制狀態(tài)的紅旗警示征。

肝臟移植

因為病情通常對藥物治療有反應(yīng)，Wilson病很少考慮到肝臟移植。肝臟移植，糾正肝臟基因型及恢復(fù)銅排泄能力，在Wilson病急性肝衰竭（爆發(fā)性WD）或Wilson病引起的失代償（慢性）肝硬化時可以考慮。肝臟移植作為嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)患者的治療選擇是有爭議的^[66-68]。

癥狀治療

盡管給予充足的驅(qū)銅治療很多有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者缺乏改善，與此一致，大約三分之一WD有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者可以給予對癥治療。典型的是肉毒毒素注射治療肌張力障礙，或撲癇酮治療震顫^[69]。丘腦手術(shù)或深部腦刺激可能有益于經(jīng)過仔細(xì)選擇的其他治療抵抗的震顫或不適合螯合劑治療的患者^[70]。

其他銅疾病及與Wilson仿似的疾病

Menkes病及變異

       Menkes病可以檢測到典型的ATP7A基因突變，銅吸收障礙x連鎖隱性遺傳疾病^[71]。Menkes病典型的表現(xiàn)是發(fā)生在2-3個月男孩，伴隨后續(xù)失去曾有的階段性發(fā)育特征及出現(xiàn)肌張力低下、癲癇發(fā)作及不能茁壯成長。MRI白質(zhì)異常顯示髓鞘形成受損，還可見廣泛的腦萎縮，腦室擴(kuò)大及腦血管迂曲。沒有早期治療則通常在發(fā)病數(shù)年后死亡。當(dāng)前治療是有限的腸外銅置換，可以非常成功但取決于ATP7A基因突變類型及治療時機(jī)^[72]。腺相關(guān)病毒介導(dǎo)基因治療是新興有希望的療法，特別是對于有嚴(yán)重ATP7A缺陷的患者^[73]。

枕角綜合癥是Menkes病輕度的等位基因變異。命名是依照病變特征斜方肌及胸鎖乳突肌附著于枕骨處內(nèi)形成的楔形鈣化。一些患者可以觸及到這種突起，側(cè)位及湯氏位顱骨片及MRI或矢狀位CT影像可以顯示。枕角綜合癥有著與經(jīng)典Menkes病有關(guān)的毛發(fā)及結(jié)締組織異常。因為這種變異的神經(jīng)表型輕微（輕度全身肌肉無力，自主神經(jīng)功能障礙，包括暈厥，直立性低血壓及慢性腹瀉），受疾病影響的個體往往在兒童中期或更晚得到診斷^[71]。

第三種ATP7A基因表型，遠(yuǎn)端運動神經(jīng)病沒有明顯的銅代謝異常，與ATP7A銅轉(zhuǎn)運蛋白基因突變有關(guān)^[74]。這個新認(rèn)識的ATP7A等位基因變異包括進(jìn)行性遠(yuǎn)端運動神經(jīng)病伴有極小的或沒有感覺癥狀。癥狀包括遠(yuǎn)端肌肉無力伴手指彎曲、足畸形及深部腱反射消失。首先發(fā)現(xiàn)這種表型的12個患者來自于兩個家系，發(fā)病年齡范圍從5歲到50歲，中位發(fā)病時間14歲。發(fā)病年齡范圍寬與所見Wilson病患者相似，提示環(huán)境或其他遺傳基因影響，或兩者因素都存在有關(guān)。最嚴(yán)重的表型，ATP7A相關(guān)運動神經(jīng)元表型，讓人聯(lián)想到2型腓骨肌萎縮癥（CMT2）^[75]。

     神經(jīng)生理學(xué)研究顯示復(fù)合運動波幅降低伴正常傳導(dǎo)速度。兩種ATP7A基因突變（Thr994Ile, Pro1386Ser）的患者與此種表型有關(guān)。（遠(yuǎn)端運動神經(jīng)?。┰贛enkes病的報導(dǎo)中沒有表現(xiàn)出嚴(yán)重的嬰兒期中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺損，也沒有枕角綜合相關(guān)的自主神經(jīng)功能障礙體征，毛發(fā)及結(jié)締組織異常，（這些）確定見于前兩種（Menkes病及枕角綜合癥）情況。這些（遠(yuǎn)端運動神經(jīng)?。┍硇吞卣鳑]有任何典型的生化特點。（以上）強(qiáng)調(diào)沒有明顯的銅代謝異常的遠(yuǎn)端運動神經(jīng)病與Menkes病和枕角綜合癥的區(qū)別。2型腓骨肌萎縮癥樣表型是由于ATP7A細(xì)胞內(nèi)定位的改變及ATP7A與P97／VC P相互作用，泛素選擇性伴侶蛋白有關(guān)^[76]。值得注意到時是，常染色體顯性遺傳P97／VC P突變已經(jīng)被確定為家族性肌萎縮側(cè)索硬化的一個原因^[77]。

MEDNIK綜合征 兩個非常新近認(rèn)識到的銅代謝障礙疾病（MEDNIK與Huppke-Brendl綜合征）是常染色體隱性遺傳特性的。MEDNIK是這個綜合征系列表現(xiàn)的字母縮寫，智能遲鈍，腸病，耳聾，神經(jīng)病，魚鱗病及皮膚角化。MEDNIK發(fā)病基因是AP1S1，編碼銜接蛋白復(fù)合體-1（AP1）σ1A小亞基。AP1正常介導(dǎo)跨膜蛋白細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運^[78]。AP1S1突變通過影響銅ATP酶轉(zhuǎn)運進(jìn)而影響全身銅代謝，造成低血銅，低銅藍(lán)蛋白血癥及肝銅積累，與WD所見到的相似。MEDNIK患者的肝臟疾病對鋅治療可能會有非常顯著的改善^[79]。

Huppke-Brendl 綜合癥

低血清銅及銅藍(lán)蛋白濃度同樣是嬰兒和兒童純合子或復(fù)合雜合子SLC33A1基因突變具有的特點，其編碼乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運蛋白AT-1^[80]。AT-1是許多神經(jīng)節(jié)苷脂和糖蛋白乙?；枰模蛟S還有兩種銅ATP酶所需要的。AT-1缺乏導(dǎo)致體外（試驗）銅藍(lán)蛋白分泌減少，提示銅藍(lán)蛋白翻譯后乙?；欠置谒匾摹Ｉ硇蛢H是此種疾病情況的一方面，目前叫Huppke-Brendl 綜合癥，一種致死性常染色體隱性疾病，伴有先天白內(nèi)障，聽力喪失及嚴(yán)重發(fā)育遲緩。Huppke-Brendl 綜合癥患者腦MRI顯示明顯的小腦發(fā)育不全及髓鞘形成不良，與Menkes病所見到的表現(xiàn)相似^[75]。

錳蓄積病

 一種新定義的錳蓄積病，由常染色體隱性遺傳錳轉(zhuǎn)運蛋白SLC30A10基因突變引起，一些作者把其描述為新Wilson病^[81]。這種疾病的患者通常在兒童或青春期（2-14歲）發(fā)展出現(xiàn)全身肌張力障礙，或在成年期出現(xiàn)不對稱的帕金森癥及早期的姿勢不穩(wěn)定（目前為止成年期有此表現(xiàn)的兩例報告為47歲及57歲）^[82,83]。值得注意的是，與肝豆?fàn)詈俗冃宰匀皇废嗨频氖牵写饲闆r的患者也發(fā)展為肝硬化。典型的實驗室檢查表現(xiàn)包括紅細(xì)胞增多癥，鐵儲存耗盡，低鐵蛋白，高總鐵結(jié)合力，血清錳濃度增加，及腦MRI T1影像基底節(jié)高信號^[81]。這些患者的治療選擇是反復(fù)靜脈注射依地酸鈣二鈉，導(dǎo)致大量增加尿錳排泄。在這種注射之后帕金森癥及肌張力障礙表現(xiàn)能有很大改善，但成功的治療反應(yīng)需要早期診斷及早期開始治療^[81,84]。

血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥

血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥屬于一組鐵聚集于腦組織的神經(jīng)變性疾病。血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥可與Wilson病混淆，因前者血清銅藍(lán)蛋白濃度非常低或無，患者的癥狀表現(xiàn)及腦影像表現(xiàn)提示W(wǎng)ilson病^[85]。血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥被認(rèn)為是一種鐵代謝異常（不是銅）疾病，為常染色體隱性遺傳銅藍(lán)蛋白基因突變引起。雖然銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅，但它也作為一種鐵氧化酶。失去銅藍(lán)蛋白亞鐵氧化酶活性導(dǎo)致鐵聚集在胰腺，肝臟及腦部，而Wilson病不發(fā)生鐵聚集^[86]。在臨床上，血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥的特點是三種表現(xiàn)^[87]：視網(wǎng)膜變性，糖尿病及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，大約三分之二的患者有這些表現(xiàn)。神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)方面，患者通常表現(xiàn)為50或60歲時出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)(大約70%患者)，不自主運動，包括肌張力障礙，舞蹈癥，震顫（約60%）；認(rèn)知功能障礙（60%）或帕金森癥（20%）^[87]。值得注意的是，銅藍(lán)蛋白雜合子基因突變攜帶者也可表現(xiàn)這些癥狀和體征^[88]。糖尿病（通常是2型糖尿?。┛梢栽缬谏窠?jīng)系統(tǒng)癥狀幾十年^[89]。除了低或無銅藍(lán)蛋白外，血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥患者通常具有高的血清鐵蛋白濃度，低血清鐵濃度，小細(xì)胞性貧血，血銅濃度低，尿銅濃度正常。腦影像顯示基底節(jié)、齒狀核低信號及丘腦信號改變。試圖用鐵螯合劑去鐵胺治療血漿銅藍(lán)蛋白缺乏癥導(dǎo)致不一致及令人失望的結(jié)果^{[87 ]}。

文章來源：www.thelancet.com/neurology Vol 14 January 2015

Lancet Neurol 2015; 14: 103–13

原作者信息：Oliver Bandmann, Karl Heinz Weiss, Stephen G Kaler Sheffi eld Institute for Translational Neuroscience (SITraN), University of Sheffield, Sheffield, UK (Prof O Bandmann PhD); University Hospital Heidelberg, Department of Internal Medicine IV, Heidelberg, Germany (K H Weiss MD); and Section on Translational Neuroscience, Molecular Medicine Program, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA (S G Kaler MD)。