所有膿毒癥患者都應(yīng)抗凝治療嗎？是的

由于凝血酶的過多形成、纖維蛋白降解缺陷以及天然抗凝劑的缺乏，膿毒癥總是不可避免地活化血液凝血系統(tǒng)，促進(jìn)纖維蛋白沉積并最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。作為微血管血栓的后果，膿毒癥誘導(dǎo)的凝血病與多器官功能障礙綜合癥(MODS)相關(guān)，并提示預(yù)后不良。這些為所有膿毒癥患者都需要抗凝治療提供了基礎(chǔ)。

提出免疫血栓的概念很有必要，其突出顯示把凝血激活理解為固有免疫防御機(jī)制而不僅僅是感染后惡化后果，這在我們的PRO定位中也是應(yīng)該極力呼吁的。的確，止血 (haemostasis)可以理解為機(jī)體非特異性的第一道防線，可調(diào)控的輕度凝血酶活化證明其有益于機(jī)體對(duì)細(xì)菌攻擊的存活。因此，識(shí)別“有害的止血”或者DIC仍然是危重癥醫(yī)師的一個(gè)醫(yī)學(xué)范式/準(zhǔn)則(paradigm)。而血液凝固(血凝)可能是膿毒癥和膿毒性休克治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，以預(yù)防或抵消過度的凝血活化。內(nèi)源性抗凝血蛋白C (APC) 和抗凝血酶的降低與DIC的嚴(yán)重度相關(guān)，大多數(shù)認(rèn)為抗凝劑可以改善預(yù)后。膿毒癥患者至少存在血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，因而預(yù)防性抗凝是經(jīng)常需要的，而肝素可以達(dá)到這一目的 (圖1)。在內(nèi)毒素動(dòng)物模型中，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)抗凝 (抗凝血酶、蛋白C和組織因子通路抑制劑-TFPI )能夠使機(jī)體獲益，反過來說明凝血酶的形成對(duì)存活不利。

肝素活化抗凝血酶，導(dǎo)致凝血酶、因子Xa和一些蛋白酶的滅活。盡管其確切的體內(nèi)機(jī)制還不清楚，但肝素被認(rèn)為是膿毒癥潛在的抗凝劑。由“王”等學(xué)者做的薈萃分析(meta-analysis)發(fā)現(xiàn)給予肝素能夠降低膿毒癥患者的死亡率?；诎胨テ诙滩⒂修卓箘?，因此肝素的使用容易調(diào)控。盡管在Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)抗凝血酶的使用與生存率增加相關(guān)，但其不能在更大樣本的Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。另外，抗凝血酶的最佳使用劑量以及治療療程還不確定；考慮到對(duì)膿毒癥的有效性和安全性，日本的實(shí)驗(yàn)(trails)和meta-analysis傾向于使用中等劑量。

血栓調(diào)節(jié)素作用于凝血酶，催化蛋白C向活化蛋白C的轉(zhuǎn)換，具有潛在的抗凝和細(xì)胞保護(hù)作用[8]。在這些不同的實(shí)驗(yàn)中，出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)是低的，這提示盡管存在凝血障礙，對(duì)這些膿毒癥誘導(dǎo)的DIC患者進(jìn)行抗凝是安全的。盡管具有一些特性，但這些抑制劑并未在臨床試驗(yàn)中顯示獲益，因而也取消了活化蛋白C這種創(chuàng)新性治療的應(yīng)用，相應(yīng)的是，最近拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)也不推薦任何特異性的抗凝治療。然而，通過分析一些間接反應(yīng)是有幫助的，在一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)的事后分析中發(fā)現(xiàn)抗凝血酶、活化蛋白C或血栓調(diào)節(jié)蛋白治療并不能讓病情不是很嚴(yán)重的重癥患者(如預(yù)計(jì)死亡率﹤25%，APACHE II評(píng)分﹤25或者SAPS II評(píng)分﹤40)獲益。在PROWESS研究中，APC能夠顯著降低膿毒癥患者的死亡率，這與其抗凝和細(xì)胞保護(hù)作用相關(guān)，并改善微循環(huán)。的確，對(duì)最初的PROWESS研究的事后分析，發(fā)現(xiàn)大部分DIC患者(根據(jù)調(diào)整的ISTH 2001 “overt”標(biāo)準(zhǔn))能夠從中受益。無論治療分配如何，PROWESS研究發(fā)現(xiàn)抗凝治療能改善攜帶FVLeiden雜合子的存活。

     然而，活化蛋白C試驗(yàn)的主要缺點(diǎn)是缺乏相關(guān)的生物標(biāo)記物來鑒別特定的患者人群。用更一般的術(shù)語來說，也就是缺乏根據(jù)凝血活化狀態(tài)來對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行分層或分層不夠，導(dǎo)致錯(cuò)誤(無用)的抗凝治療分配(分組)，這可能部分解釋這些實(shí)驗(yàn)的陰性結(jié)果。的確，盡管有幾種評(píng)分系統(tǒng)，但是對(duì)于DIC的識(shí)別還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠！而且，抗凝治療也可能打破病原體和機(jī)體適應(yīng)性反應(yīng)之間的緊密平衡。血栓調(diào)節(jié)素，其兼有抗凝和抗炎作用，代表另一種治療選擇。有趣的是，發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)在這些不同的臨床實(shí)驗(yàn)中是相對(duì)低的，提示盡管存在凝血功能障礙，膿毒癥患者的抗凝治療一般是相當(dāng)安全的。目前基于凝血病標(biāo)準(zhǔn)而對(duì)選擇性特定膿毒癥患者給予針對(duì)性抗凝治療的研究很少?，F(xiàn)在血栓調(diào)節(jié)素的開發(fā)，遇到的情況也就是這樣。一項(xiàng)關(guān)于血栓調(diào)節(jié)素應(yīng)用的研究，共納入800例血小板低合并國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 延長的膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)其Ⅱ期臨床結(jié)果令人鼓舞人心，因此這項(xiàng)研究順利繼續(xù)進(jìn)行，并已進(jìn)入下半階段進(jìn)程。

    即使有幾個(gè)研究已經(jīng)提示在膿毒癥誘導(dǎo)的DIC患者亞群中取得獲益的效果，但尚未找到理想的抗凝劑。因此，在向特殊亞群患者推薦使用特定抗凝劑之前還需要進(jìn)一步的臨床研究實(shí)驗(yàn)。所有的抗凝劑可能不具備相同的特性，它們中的一些可能還額外具有細(xì)胞保護(hù)作用。另外，迫切需要能夠?qū)υ缙贒IC做出診斷和提示預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記。最近，Delabranche等發(fā)現(xiàn)來自內(nèi)皮和白細(xì)胞衍生的微粒能夠反映內(nèi)皮和白細(xì)胞的活化，其可作為在膿毒性休克患者中出現(xiàn)膿毒癥誘導(dǎo)性DIC的相關(guān)生物標(biāo)記物，并可能有助于早期診斷和患者的分層以及提供未來的治療策略。