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近20多年來(lái)，全球糖尿病的患病率急劇增長(zhǎng)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）估計(jì)全球糖尿病人數(shù)在2030年將達(dá)到5億左右。最新數(shù)據(jù)表明，我國(guó)成人糖尿病的患病率已達(dá)11.6%，并且隨體重的增加而升高，楊文英等流行病學(xué)調(diào)査資料顯示：體重指數(shù)（BMI）＜18.5、18.5～24.9、25.0～29.9和 ≥30.0kg/m2者糖尿病的患病率分別為4.5%、7.6%、12.8%和18.5%。因此，肥胖癥患病率的不斷增加是造成2型糖尿病患病率增加的主要原因之一。西方國(guó)家認(rèn)為60% ～90%糖尿病患者發(fā)病與肥胖密切相關(guān)，控制體重是有效預(yù)防2型糖尿病的重要手段之一。同時(shí)肥胖也是糖尿病患者發(fā)生心腦血管事件而致死或致殘的不利因素，2型糖尿病的治療中，將體重控制在理想范圍對(duì)于延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生、改善預(yù)后顯得尤為重要，所有肥胖或超重的糖尿病患者或高危人群都應(yīng)減輕體重。國(guó)外研究數(shù)據(jù)表明，2型糖尿病患者全因死亡率與BMI的相關(guān)曲線呈U形：BMI為15～19 kg/m2、30～34 kg/m2及 35～54 kg/m2時(shí)全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比顯著升高，而減輕體重后，有利于糖尿病控制，生存期也有所延長(zhǎng)。 血糖控制是糖尿病治療的基礎(chǔ)，目前生活方式干預(yù)和二甲雙胍是2型糖尿病治療的基礎(chǔ)和核心，二甲雙胍不增加或減低體重已得到了廣泛的認(rèn)可，目前也有多數(shù)證據(jù)支持胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑及地特胰島素對(duì)體重影響較小。隨著糖尿病病程的進(jìn)展，多數(shù)病人需加用其他藥物，如胰島素，而加用胰島素后在肥胖或超重的2型糖尿病中往往會(huì)發(fā)生我們不愿意看到的體重進(jìn)一步增加。因此，如何平衡血糖控制與體重增加是2型糖尿病治療的關(guān)鍵?，F(xiàn)將討論在我國(guó)廣為應(yīng)用的口服降糖藥物阿卡波糖對(duì)體重的影響及機(jī)制。 阿卡波糖對(duì)2型糖尿病患者體重的影響 阿卡波糖是從游動(dòng)放線菌發(fā)酵液中提取出來(lái)的一種寡糖，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣黏膜細(xì)胞α葡萄糖苷酶（如麥芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶等）的活,性，阻礙腸道內(nèi)多糖、低聚糖或雙糖的降解，從而延緩碳水化合物的吸收，因此其主要作用是降低餐后血糖，并且因?yàn)椴秃笱堑目刂?，?duì)空腹血糖也有一定程度的降低。其降糖作用不依賴于胰島功能，在1型、2型糖尿病及某些特殊類型糖尿病中得到了廣泛應(yīng)用。近20多年來(lái)，針對(duì)阿卡波糖開(kāi)展了很多臨床研究，評(píng)價(jià)其有效性及安全性，除了降血糖本身外，很多研究還著眼于其對(duì)糖尿病其他代謝及炎癥指標(biāo)的改善，如血脂、胰島素抵抗、體重或BMI等。 阿卡波糖對(duì)于2型糖尿病患者的體重到底有何影響？ Deoa等將2型糖尿病患者隨機(jī)分為阿卡波糖組和安慰劑對(duì)照組，治療7個(gè)月后，體重和BMI均有明顯下降，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不過(guò)阿卡波糖組的炎癥因子等指標(biāo)有明顯的下降。芬蘭的一項(xiàng)2型糖尿病雙盲研究也發(fā)現(xiàn)，在營(yíng)養(yǎng)攝入沒(méi)有差別的情況下，經(jīng)過(guò)24周的治療后，阿卡波糖組和安慰劑組體重?zé)o明顯變化。一項(xiàng)關(guān)于老年2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究證實(shí)：經(jīng)過(guò)12周阿卡波糖和安慰劑治療后，兩組間的體重變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)最新的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖有使患者體重下降的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cochrane圖書(shū)館也發(fā)表了針對(duì)α葡萄糖苷酶抑制劑治療2型糖尿病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可使BMI下降0.2 kg/m2，但相對(duì)于安慰劑、磺脲類藥物及二甲雙胍差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在與2型糖尿病相關(guān)的糖耐量受損和肥胖人群中，有關(guān)阿卡波糖對(duì)代謝指標(biāo)和體重的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖治療前后相比，體重?zé)o明顯變化或僅有輕度降低，與安慰劑組比較時(shí)多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 以上這些研究顯示，在2型糖尿病的治療中，阿卡波糖至少不會(huì)增加患者體重，并且可能會(huì)使患者體重有所下降，但與安慰劑相比，沒(méi)有看到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有人認(rèn)為，其原因可能是阿卡波糖只是延緩碳水化合物的吸收，在小腸下段及結(jié)腸被細(xì)菌代謝為短鏈脂肪酸，然后被人體吸收，沒(méi)有顯著的熱量丟失。 然而，并不是所有的研究都是這個(gè)結(jié)果。在2型糖尿病中，阿卡波糖與其他降糖藥物相比對(duì)體重的影響如何呢？ 與等胰島素促泌劑相比 早期已有研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖可使動(dòng)物體重下降。磺脲類及非磺脲類藥物可促進(jìn)胰島素分泌，多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致患者體重增加。Fischer等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，將2型糖尿病患者分為安慰劑組、格列苯脲組及阿卡波糖組，16周后發(fā)現(xiàn)阿卡波糖組及安慰劑組的BMI有顯著下降，而格列苯脲組有顯著上升，阿卡波糖和安慰劑組有顯著差異。Salman等的研究也發(fā)現(xiàn)治療前后阿卡波糖組患者體重下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而格列齊特組體重有上升，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。潘長(zhǎng)玉等進(jìn)行的一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，那格列奈組體重輕度下降，變化值為（-0.66±1.79）kg，而阿卡波糖組體重下降較顯著，變化值為（-2.06±2.00）kg，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Cochrane圖書(shū)館系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)葡萄糖苷酶抑制劑與那格列奈相比，可使2型糖尿病患者體重下降，這與潘長(zhǎng)玉等的研究結(jié)果相同。 與二甲雙胍相比 眾所周知，二甲雙胍不增加或降低肥胖或超重的2型糖尿病患者體重。Hoffmann和Spengle進(jìn)行的研究甚至發(fā)現(xiàn)阿卡波糖降低體重的作用大于二甲雙胍。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織的評(píng)價(jià)阿卡波糖和二甲雙胍對(duì)中國(guó)新診斷2型糖尿病患者的降糖療效的研究（MARCH研究）中，經(jīng)過(guò)為期一年的阿卡波糖100 mg 3次/d和二甲雙胍500mg 3次/d頭對(duì)頭的開(kāi)放隨機(jī)對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖降低體重的作用優(yōu)于二甲雙胍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 與吡格列酮相比 德國(guó)的一項(xiàng)研究將265例2型糖尿病患者隨機(jī)分成吡格列酮組和阿卡波糖組，經(jīng)過(guò)26周的治療后，吡格列酮組體重上升，而阿卡波糖組體重下降，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而與胰島素的比較中，阿卡波糖更能體現(xiàn)其控制體重的優(yōu)勢(shì)。 另外，在糖耐量受損（IGT）人群中預(yù)防2型糖尿病研究（STOP-NIDDM）發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖組患者有輕度的體重下降，與安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這或許對(duì)延緩糖尿病的發(fā)生有意義。 以上研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖在與其他降糖藥物相比時(shí)，有減輕2型糖尿病患者體重的作用，甚至有些研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖與二甲雙胍相比時(shí)，降低體重的作用更明顯。 飲食結(jié)構(gòu)影響阿卡波糖的減重效果 針對(duì)上述爭(zhēng)議，我們也進(jìn)行了相關(guān)的研究。因?yàn)榘⒖úㄌ堑慕堤菣C(jī)制主要是延緩碳水化合物的吸收，理論上講，其降糖效果與飲食結(jié)構(gòu)應(yīng)該有很大關(guān)系。我們知道，東方人飲食中碳水化合物的比例要高于西方人，因此我們將阿卡波糖在東西方人群2型糖尿病中的降糖效果進(jìn)行了對(duì)比，經(jīng)過(guò)Meta分析后發(fā)現(xiàn)阿卡波糖在東方人飲食結(jié)構(gòu)的情況下，其降糖效果確實(shí)要優(yōu)于西方飲食結(jié)構(gòu)。 近期，我們又將阿卡波糖在東西方不同飲食結(jié)構(gòu)情況下對(duì)2型糖尿病體重的影響進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于安慰劑來(lái)講，阿卡波糖對(duì)于東方飲食結(jié)構(gòu)的2型糖尿病患者體重降低的作用明顯大于西方飲食結(jié)構(gòu)，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在兩種飲食結(jié)構(gòu)的人群中，阿卡波糖降低2型糖尿病體重的作用也強(qiáng)于安慰劑、二甲雙胍及那格列奈，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 由此可見(jiàn)，飲食結(jié)構(gòu)對(duì)于阿卡波糖降糖效果及體重降低的作用也有很大影響。因此可以認(rèn)為：阿卡波糖對(duì)東方人或東方飲食結(jié)構(gòu)者有明顯的減輕體重的作用。 阿卡波糖的減重機(jī)制 關(guān)于阿卡波糖可以降低2型糖尿病患者體重的原因，目前有以下幾種觀點(diǎn)： （1）阿卡波糖可改善患者代謝紊亂及炎癥指標(biāo)，除血糖之外，還可降低患者血脂等，抑制碳水化合物誘導(dǎo)肝臟合成甘油三酯，從而具有一定的改善患者胰島素抵抗、增加胰島素敏感性的作用，由此降低患者本身胰島素水平，從而減輕體重； （2）阿卡波糖可延緩腸道對(duì)碳水化合物的吸收，同時(shí)使GLP-1釋放增加；GLP-1是一種來(lái)源于胃腸道的激素，它可通過(guò)多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用， 包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等，此外，GLP-1還可作用于下丘腦使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降； （3）當(dāng)阿卡波糖與胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類藥物及胰島素聯(lián)用時(shí)，可減少這些伴隨口服降糖藥及胰島素的劑量，從而減少了這些藥物可能帶來(lái)的體重增加； （4）阿卡波糖阻止了碳水化合物在小腸上段的吸收，在結(jié)腸中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)發(fā)酵而使攝人的能量有所損失，這與前述的一些觀點(diǎn)有悖； （5）腸道菌群的影響。部分腸道微生物可促進(jìn)碳水化合物的消化，從而提高食物能量的利用率。研究表明，腸道菌群參與糖尿病的發(fā)生，2型糖尿病患者中腸道的雙歧桿菌含量較健康人群明顯降低。腸道內(nèi)的益生菌主要有雙歧桿菌、乳桿菌等，它們具有抗氧化應(yīng)激的功能。雙歧桿菌可改善糖耐量異常，并可促進(jìn)胰島素分泌、減輕體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)。隨著年齡和體重的增加，糞腸球菌的數(shù)量也增加，而糞腸球菌可加劇糖代謝紊亂，并加重體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)。劉海霞等將118例2型 糖尿病患者分成阿卡波糖組、非阿卡波糖組及健康對(duì)照組，經(jīng)過(guò)4周的干預(yù)后，阿卡波糖組患者腸道內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量明顯增加，從而降低了患者的慢性炎癥狀態(tài)，改善了患者胰島素抵抗，并減輕了體重； （6）阿卡波糖可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或葡萄糖恒定理論調(diào)節(jié)所致的厭食行為而致進(jìn)食減少，同時(shí)有報(bào)道認(rèn)為，阿卡波糖減少鐵的吸收，造成了患者營(yíng)養(yǎng)丟失。 綜上所述，阿卡波糖有一定的減輕2型糖尿病患者體重的作用，尤其是在以碳水化合物為主的患者中，降低體重的作用尤為明顯。同時(shí)，與胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類及胰島素等可能增加2型糖尿病患者體重的藥物相比，這種優(yōu)勢(shì)顯得更加突出，阿卡波糖與上述這些降糖藥物聯(lián)用時(shí)，可減少其劑量，部分抵消其增加體重的作用。而與二甲雙胍比較中，有部分研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖降低體重的作用更強(qiáng)，這對(duì)于超重或肥胖的2型糖尿病來(lái)講，無(wú)疑是一個(gè)好的選擇，因此它可作為超重或肥胖的2型糖尿病患者的首選藥物之一。目前尚需更大規(guī)模、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的研究探索其減重的機(jī)制。 阿卡波糖雜質(zhì)
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