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預測目前我國需要角膜約為200萬片，但是每年的移植手術量大約在4,000-5,000例，而每年捐獻者角膜數(shù)量遠小于國內(nèi)每年角膜移植術數(shù)量。國內(nèi)角膜存在巨大的供給缺口，角膜捐獻量相對于需求而言杯水車薪。 目錄： 一、角膜病 1.1、角膜：眼睛的“取景器” 1.2、角膜的分層結(jié)構(gòu) 1.3、角膜?。褐旅ぱ奂仓?/p> 1.4、角膜病的致盲率 1.5、角膜病的治療方式 二、角膜移植 2.1、角膜移植 2.2、傳統(tǒng)同種異體角膜移植手術的分類 2.3、角膜的來源及需求量 2.4、人工角膜假體的歷史及發(fā)展 2.5、生物活性角膜：組織工程化人工角膜 三、脫細胞豬角膜基質(zhì) 3.1、脫細胞豬角膜基質(zhì)（aPCS） 3.2、制備和移植過程 3.3、產(chǎn)業(yè)鏈 3.4、市場規(guī)模 3.5、競爭情況 3.6、“優(yōu)得清”和“艾欣瞳”的比較 3.7、政策監(jiān)管 四、行業(yè)趨勢 4.1、行業(yè)發(fā)展的阻礙 4.2、行業(yè)驅(qū)動因素 一、角膜病 1.1、角膜：眼睛的“取景器” 眼睛的構(gòu)造好比一部光學照相機，視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、大腦視覺中樞的功能如同底片，虹膜是光圈，角膜和晶狀體如同相機的鏡頭。角膜如果發(fā)生病變，就如同照相機的鏡頭出現(xiàn)問題，會影響到影像的品質(zhì)。 圖1. 眼球成像示意圖 來源：網(wǎng)絡圖片 角膜是眼睛最前面的透明部分，覆蓋虹膜、瞳孔及前房，并為眼睛提供大部分屈光力。加上晶狀體的屈光力，光線便可準確地聚焦在視網(wǎng)膜上構(gòu)成影像。其面積約為整個眼球的1/6，直徑約為12.5mm，中央厚度約為0.5-0.6mm，邊緣厚度略厚于中央厚度。 圖2. 角膜示意圖 來源：網(wǎng)絡圖片 1.2、角膜的分層結(jié)構(gòu) 角膜從結(jié)構(gòu)上可分為5 層：上皮細胞層、Bowman層、基質(zhì)層、Descemet膜和內(nèi)皮細胞層。上皮細胞層抵抗細菌和毒素入侵，損傷后可再生；前彈力層為上皮細胞附著的基礎，損傷后不可再生；基質(zhì)層占角膜厚度的90%，是角膜的主要部分，在剝離手術中可以很容易分離；后彈力層是一層極有抵抗力的透明薄膜，損傷后可再生；內(nèi)皮細胞層是單層六角形扁平細胞，損傷后不可再生，功能是使基質(zhì)層處在脫水狀態(tài)而保持透明。 圖3. 角膜的分層結(jié)構(gòu) 來源：網(wǎng)絡圖片 1.3、角膜?。褐旅ぱ奂仓?/strong> 角膜炎（Keratitis）是指角膜的炎癥。角膜是體內(nèi)一個非常特殊的結(jié)構(gòu)，它是完全透明的，并允許光通過，幫助我們看到東西。但同時它也十分脆弱，一旦角膜受傷或者外部傷害導致炎癥，就有可能產(chǎn)生瘢痕，這是永久性的，這也是全球致盲的重要原因之一。 圖4. 角膜病的病因 數(shù)據(jù)來源：Massachusetts Eye Research and SurgeryInstitution 有哪些眼病可以導致角膜盲呢？ 1） 感染性角膜病：最常見的原因有細菌感染、真菌感染（常有植物劃傷史）、病毒性角膜炎（常在感冒后復發(fā)）、棘阿米巴感染（常由于戴角膜接觸鏡游泳或護理不良造成）。 2） 非感染性角膜炎：最常見的是由于全身免疫性疾病引發(fā)，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈炎、丙型肝炎、干燥綜合征等都可引起角膜炎、角膜潰瘍、甚至穿孔導致角膜盲。 3） 角膜變性和角膜營養(yǎng)不良：最常見的有邊緣性角膜變性（病人常沒有任何感覺，在角膜周邊部逐漸進行性變薄，輕微碰撞即發(fā)生穿孔，發(fā)生不規(guī)則散光）、各類雙眼對稱性角膜營養(yǎng)不良、維生素A缺乏導致角膜軟化癥。 4） 圓錐角膜：病因不明的角膜擴張（傳統(tǒng)以遺傳說為主，亦有報告指與變態(tài)反應、內(nèi)分泌系統(tǒng)有關，其病因眾說紛紜，至今無可靠解釋）。 5） 眼外傷：銳器的直接外傷、酸堿化學傷、熱燒傷等直接損傷角膜。 6） 眼瞼原因：多發(fā)生在面神經(jīng)麻痹導致眼瞼閉合不全或眼外傷后眼瞼缺損等使眼瞼不能緊密閉合，角膜得不到保護。 7） 干眼病：由于眼淚缺乏或淚液不足，都使角膜得不到應有的營養(yǎng)和滋潤，長此以往使角膜失去透明性。 1.4、角膜病的致盲率 從致盲性的角度來看，造成我國居民視力殘疾（中度視力缺陷、重度視力缺陷以及失明）的首位病因是白內(nèi)障，其次是視網(wǎng)膜和葡萄糖膜疾病，然后是角膜病、屈光不正和青光眼。 圖5. 五大致盲眼疾 數(shù)據(jù)來源：國民視覺健康報告，2015 根據(jù)2006年《全國第二次殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果》顯示，我國單純視力殘疾的人數(shù)達到1,230萬人，視力殘疾的患病率為0.94%，其中盲患病率0.31%。引起視力殘疾的第一原因是白內(nèi)障，占56.7%；其余依次是糖網(wǎng)病14.1%；角膜病10.3%；屈光不正為7.2%，青光眼6.6%。 1.5、角膜病的治療方式 角膜病的早期，若能及時準確的治療，可以治愈。但病變嚴重或反復發(fā)生，則使角膜上留下厚厚的瘢痕，此時惟一的治療辦法只有行角膜移植術，將已混濁的角膜去除，換上透明的角膜，使患者重新獲得視力。 而角膜病嚴重患者通常有兩種情況：1）感染及時控制未擊穿角膜，但造成角膜結(jié)構(gòu)不可逆的破壞，視力下降或喪失，可以通過角膜移植重見光明；2）感染擊穿角膜，影響整個眼球，需要進行眼球摘除治療。角膜移植是目前治療角膜盲唯一有效的方法。 圖7. 角膜病的治療方式 二、角膜移植 2.1、角膜移植 廣義的角膜移植是指用異體材料置換混濁、病變的自身角膜組織，從而達到使患者復明或起到控制角膜病變及美容的目的。因此它包括同種異體角膜移植、異種異體角膜移植、同體角膜移植、組織工程角膜移植以及人工角膜移植等。 通常所說的角膜移植多指同種異體角膜移植，是利用異體的正常角膜組織，取代置換混濁、病變的角膜組織，使患眼復明或控制角膜病變，為目前同種器官移植中成功率最高的一種，是眼科重要的復明手術之一。 圖8. 目前臨床上用于角膜移植的供體分為三種 2.2、傳統(tǒng)同種異體角膜移植手術的分類 傳統(tǒng)角膜移植手術方式主要包括穿透性角膜移植（penetrating keratoplasty, PKP）、板層角膜移植 (lamellarkeratoplasty, LKP)以及近期發(fā)展起來的深板層角膜內(nèi)皮移植（deep lamellar endothelial keratoplasty，DLEK）。 1）穿透性角膜移植（PKP） 穿透性角膜移植術指的是包括內(nèi)皮的全層角膜移植，以全層透明角膜代替全層混濁及病變角膜的方法。適應證按其手術目的可分為光學性、治療性、成形性、美容性等方面。光學性角膜移植術常見的適應證為圓錐角膜、各種原因所致的角膜瘢痕、各種角膜營養(yǎng)不良、各種原因的所致的角膜內(nèi)皮細胞功能衰竭。治療性角膜移植術的主要適應證為感染性角膜疾病、眼化學傷等。穿透性角膜移植術存在免疫排斥的風險。 圖9. 穿透性角膜移植手術示意圖 2）板層角膜移植（LKP） 傳統(tǒng)板層角膜移植術，是一種部分厚度的角膜移植。手術時僅切除角膜前面的病變組織，再移植以部分厚度的透明角膜供體，修補切除區(qū)域。術后發(fā)生免疫排斥的幾率較低。臨床常用于治療中淺層角膜混濁、角膜營養(yǎng)不良性混濁、圓錐角膜、角膜中淺層感染、角膜腫瘤等。 現(xiàn)代的板層角膜移植術是剖切不同層面的病變組織后，在形成的植床上置換部分厚度的正常角膜組織。根據(jù)手術設計角度，可以分為前板層角膜移植和角膜內(nèi)皮移植。其中DLEK是指無縫線、小切口閉合狀態(tài)下的角膜內(nèi)皮移植。 圖10. 板層角膜移植（LKP）
圖11. 深板層角膜內(nèi)皮移植（DLEK）
來源：Femtosecond laser-assisted lamellar keratoplasty，Arq Bras Oftalmol，2008 表1 . 穿透性角膜移植與板層角膜移植的區(qū)別
數(shù)據(jù)來源：角膜移植手術概況 圖12. 各類角膜移植手術簡單示意圖
2.3、人工角膜假體的歷史及發(fā)展 人工角膜移植術是用透明的醫(yī)用高分子材料制成的特殊光學裝置，通過手術將它植入角膜組織中，以取代部分角膜瘢痕組織，而重新恢復視力的一種手術方法。由于角膜組織對人工合成材料的排異反應等問題尚未最后解決，遠期效果不佳，常造成移植處的房水滲漏及移植片的脫落，故目前尚不可能廣泛應用。現(xiàn)階段人工角膜僅適用于患各種嚴重角膜疾患后的雙目失明，特別是嚴重的化學燒傷引起的全部角膜白斑和多次角膜移植術失敗，無法再做其他手術者。 人工角膜（KPros）最常見的結(jié)構(gòu)是柱鏡-裙帶型，即由中央透明光學柱鏡和周圍裙邊支架兩部分組成。柱鏡的通透性以及支架材料良好的生物相容性是人工角膜植入成功的關鍵。 圖13. 人工角膜的柱鏡-裙帶型結(jié)構(gòu)
數(shù)據(jù)來源：Keratoprostheses for corneal blindness，2015 圖14. 人工角膜移植術后情況
數(shù)據(jù)來源：Keratoprostheses for corneal blindness，2015 人工角膜材料的探索從1789年就已經(jīng)開始了，法國學者Pellier首次提出用玻璃代替渾濁的角膜。早期使用的無機材料多為玻璃、塑料、氧化鋁等，這些材料堅硬、無通透性，同時手術后并發(fā)癥極容易發(fā)生；1953年，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）成為了主要的光學材料，但后續(xù)發(fā)現(xiàn)其硬度高，不能耐受高壓蒸汽消毒，不利于上皮細胞粘附生長；60年代初，意大利科學家研究出骨齒人工角膜手術（OOKP），主要來源于自體材料包括牙齒、骨組織等，大多數(shù)此種涉及的人工角膜支架與宿主角膜界面發(fā)生角膜壞死或穿孔而失敗。 圖15. 人工角膜材料的發(fā)展
數(shù)據(jù)來源：人工角膜支架及其生物相容性的研究進展，2016 表2. 目前市面較成熟的人工角膜假體概覽
數(shù)據(jù)來源：廣東醫(yī)谷整理 然而，這些人工角膜材料對于宿主而言始終是異物，并且在角膜移植手術上應用范圍也是局限的，同時手術并發(fā)癥，如移植片壞死和溶解、軟性角膜接觸鏡丟失等都是失敗的主要原因。為了解決生物相容性問題，組織工程化人工角膜成為異體移植的首選。 2.5、生物活性角膜：組織工程化人工角膜 隨著角膜組織工程的興起與發(fā)展，組織工程化人工角膜（Tissue-engineered Human Cornea，TE-HC）有望成為捐獻角膜的等效替代物，從而解決供體不足的問題。TE-HE體外重建有兩個核心要素：一是能夠獲得足量的、形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能正常的人角膜種子細胞；二是制備出與種子細胞具有良好生物相容性的載體支架。 圖16. 組織工程化人工角膜的兩個核心要素
1）種子細胞 目前用于TE-HC的種子細胞主要有胚胎干細胞（ESC）、原代培養(yǎng)細胞、成體干細胞（ASC）以及轉(zhuǎn)染細胞系細胞。其中ESC存在倫理問題爭論，原代培養(yǎng)細胞的數(shù)量有所限制，ASC誘導分化率低，以及轉(zhuǎn)染細胞系細胞潛在的致瘤性風險，均限制了這些細胞在角膜組織工程的應用。 2）載體支架 理想的組織工程角膜應具備：1）優(yōu)良的光學特性，2）生物相容性好，3）具有一定的機械強度和可塑性，4）無不良反應和并發(fā)癥少等特點。尋找適宜的組織工程角膜支架材料是成功構(gòu)建組織工程角膜的必要條件。目前常用的組織工程角膜支架材料有天然生物材料、天然高分子材料以及合成高分子材料。 圖17. 組織工程角膜的載體支架材料類型
3）目前的臨床應用情況 圖18. 組織工程角膜的臨床應用現(xiàn)狀
數(shù)據(jù)來源：組織工程角膜的臨床應用現(xiàn)狀，2014 三、脫細胞豬角膜基質(zhì) 3.1、脫細胞豬角膜基質(zhì)（aPCS） 近年來，研究人員試用膠原、絲素蛋白、人工合成高分子材料等作為載體支架，但都存在不同程度的缺點，不能完全復制出天然角膜復雜的結(jié)構(gòu)及成分。在不斷的研究中發(fā)現(xiàn)，異種脫細胞角膜基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和成分與天然角膜十分相似，可以作為理想的組織工程角膜的載體支架。 通過對豬、牛、羊、雞、鴨、鵝等篩選后，研究發(fā)現(xiàn)豬的角膜參數(shù)和人比較接近，其攜帶的病毒不太容易傳染給人類。相比人的角膜，豬角膜來源豐富，最重要的是它具有和人角膜基質(zhì)相似的組織結(jié)構(gòu)。 3.2、制備和移植過程 圖19. 脫細胞豬角膜基質(zhì)的制備和移植過程
備注：去細胞化和組織固定是技術關鍵，盡可能脫去細胞，但又要最大程度保護眼角膜的膠原蛋白的纖維結(jié)構(gòu)。下圖為脫細胞過程中角膜片的變化過程。
圖20. 脫細胞處理過程中角膜片的變化情況 A：正常豬角膜；B：溶脹12h并去除上皮；C：脫細胞緩沖液處理8h；D：反復凍融；E：DNA-RNA酶處理4h；F風干后；G復水12h 治愈過程：目前上市的生物角膜產(chǎn)品，其原始狀態(tài)都是無色透明的，縫合到患者眼球以后，他們都會經(jīng)歷一個蛋白質(zhì)吸水后的水腫過程，所以會變成乳白色。因為目前市場上的生物角膜針對的均是需要板層角膜移植的角膜感染，即角膜感染并沒有擊穿整個角膜，所以受體角膜的最內(nèi)層角膜內(nèi)皮細胞層是完好的，這一層內(nèi)皮細胞層能夠?qū)⑸锝悄ぶ械乃治?，吸走之后，生物角膜會逐漸恢復原來的無色透明狀態(tài)。 脫盲關鍵：而能否脫盲，關鍵就在于這一個環(huán)節(jié)，生物角膜植入眼球后，經(jīng)歷了吸水后的水腫變成乳白色，內(nèi)皮細胞會吸收水分，將生物角膜脫水，經(jīng)歷了吸水—脫水之后，如果生物角膜材料本身的組織力學強度不夠，將難以恢復無色透明的狀態(tài)，也就無法實現(xiàn)脫盲。 圖21. 生物膜移植后的變化情況
3.3、產(chǎn)業(yè)鏈 圖22. 生物角膜的生產(chǎn)鏈
3.4、市場規(guī)模 角膜需求量大，但供體短缺：根據(jù)WHO報告，中國在2010年角膜病引起的視力問題患者大概有108.5萬人，其中30.4%是完全喪失視力的。按照每年新增10萬個病例，預計2016E年潛在市場有168.5萬人，其中51.2萬人視力完全喪失（即102.4萬個眼球）。
總的來說，目前國內(nèi)的角膜需求量大，但是每年的移植手術量大約在4,000-5,000例，而每年捐獻者角膜數(shù)量遠小于國內(nèi)每年角膜移植術數(shù)量。國內(nèi)角膜存在巨大的供給缺口，角膜捐獻量相對于需求而言杯水車薪。因此，人工角膜為患者提供了新的選擇。 表3. 根據(jù)WHO結(jié)果估計我國生物角膜的市場規(guī)模
備注：假設視力殘疾以每年10萬例的速度增加；手術費用和生物角膜單價參考艾欣瞳的價格；斜體為假設參數(shù)，樂觀估計感染未完全擊穿角膜的占比為60%，角膜干細胞未完全損傷占比為80%； 3.5、競爭情況 目前大多數(shù)組織工程角膜均在研究當中，獲得足量的、形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能正常的人角膜種子細胞，以及制備出與種子細胞具有良好生物相容性的載體支架成為關鍵。目前國內(nèi)有兩款上市的脫細胞豬角膜基質(zhì)產(chǎn)品，分別是“艾欣瞳”和“優(yōu)得清”，而且國外沒有同類產(chǎn)品。 表4. 目前國內(nèi)組織工程膜相關的專利情況
數(shù)據(jù)來源：國家專利局 表5. 目前國內(nèi)生物角膜相關公司的產(chǎn)品情況
備注：1）陜西佰傲再生醫(yī)學是陜西博鴻集團子公司，博鴻集團的學術帶頭人是金巖教授，同時也是深圳艾尼爾生物角膜產(chǎn)品艾欣瞳的發(fā)明者；2）廣州中大醫(yī)療的技術帶頭人為中山大學中山眼科中心王智崇教授；3）對于角膜炎患者，更換角膜（同種異體的或者生物角膜）的目的在于：最基本的功能是阻止病變中的角膜繼續(xù)感染，并且使之愈合；在此基礎之上，不但使之愈合，還要使其完全透明，使患者恢復視力。前一階段我們稱其為愈合，后一階段稱其為脫盲；4）數(shù)據(jù)來源于公司主頁； 3.6、“優(yōu)得清”和“艾欣瞳”的比較 中國再生醫(yī)學的生物角膜艾欣瞳是由其孫公司深圳艾尼爾角膜公司組織開發(fā)生產(chǎn)的，產(chǎn)品名稱為“脫細胞角膜基質(zhì)”，深圳艾尼爾的控股母公司為陜西艾爾膚。艾欣瞳和優(yōu)得清是目前全球上市的僅有的兩款生物角膜，其獲批時間相距1年左右。同時，由于生物角膜屬于國內(nèi)首創(chuàng)，國外沒有同類產(chǎn)品，國內(nèi)市場屬于空白。冠昊生物的優(yōu)得清與中國再生醫(yī)學的艾欣瞳的相似之處在于均取自于豬眼球，適應癥基本相同。 不同之處包括幾點： 技術來源方面，優(yōu)得清的產(chǎn)品開發(fā)基于冠昊生物的生物醫(yī)學材料技術平臺，艾欣瞳是中國再生醫(yī)學與組織工程研發(fā)中心聯(lián)合開發(fā)（中國再生醫(yī)學的首席科學官金巖先生也是組織工程研發(fā)中心主任）。 臨床標準方面，優(yōu)得清以脫盲率作為臨床標準；艾欣瞳以愈合率作為臨床標準。 臨床結(jié)果方面，由于臨床標準選取的不同，臨床結(jié)果也不同，優(yōu)得清以脫盲率為臨床標準，其治愈為100%，在此基礎之上，脫盲率達到83%；艾欣瞳以治愈率作為臨床標準，臨床試驗治愈率為94%（我們未能查到權威的脫盲率）。 表6. “優(yōu)得清”和“艾欣瞳”的比較
數(shù)據(jù)來源：CFDA，公司主頁，公司年報 3.7、政策監(jiān)管 表7. 目前國內(nèi)對組織工程化的監(jiān)管及法規(guī)
數(shù)據(jù)來源：廣東醫(yī)谷整理 四、行業(yè)趨勢 4.1、行業(yè)發(fā)展的阻礙
1）技術仍不成熟：目前同種異體角膜捐獻不足，人工角膜假體材料相容性及術后并發(fā)癥高發(fā)，組織工程化角膜支架材料已有產(chǎn)品，但是種子細胞方面仍在研究試驗當中。脫細胞豬角膜基質(zhì)雖然結(jié)構(gòu)和成分與天然角膜十分相似，可以作為理想的組織工程角膜的載體支架，但是適應癥范圍太窄，只適用于板層角膜移植手術，而且角膜緣干細胞未完全損傷的角膜病。這制約了大部分角膜病患者的使用。 2）眼科醫(yī)生數(shù)量不足：人才方面，我國眼科醫(yī)生資源緊缺，人均資源占有量不及世界平均水平。如下表所示，根據(jù)國際眼科學會理事會（ICO）2012年的調(diào)查數(shù)據(jù)，我國共有眼科醫(yī)生28338名，每百萬人口擁有眼科醫(yī)生20.6名，不僅遠低于美國日本等發(fā)達國家的水平，也低于世界平均水平。來自第五屆全球華人眼科學術大會上的統(tǒng)計，我國眼科醫(yī)生數(shù)量達到3.6萬名，每百萬人口擁有眼科醫(yī)生升至26.3名，仍然落后于2012年世界水平。眼科醫(yī)生的不足導致了角膜病得不到及時發(fā)現(xiàn)并治療，錯過了生物角膜的適用期。 表8. 2012年不同國家和地區(qū)每百萬人口眼科醫(yī)生數(shù)
數(shù)據(jù)來源：ICO，2012；其中2015年中國數(shù)據(jù)來自第五屆全球華人眼科學術大會； 圖25. 全球眼科醫(yī)生數(shù)量/百萬人口示意圖
數(shù)據(jù)來源：Resnikoff S, Felch W, Gauthier T-M, et al. Br JOphthalmol (2012). 3）醫(yī)生和患者的接受度不足：目前生物角膜產(chǎn)品是首次在國內(nèi)上市，醫(yī)生和患者的認可度以及培訓仍然不足。中國再生醫(yī)學公司截至2015年底共培訓了30余名初級眼科醫(yī)生，該項技術的推廣仍需要時間。 4.2、行業(yè)驅(qū)動因素 1） 短期因素 角膜需求量大，但供體短缺：預測目前我國需要角膜200萬片左右，但是每年的移植手術量大約在4,000-5,000例，而每年捐獻者角膜數(shù)量遠小于國內(nèi)每年角膜移植術數(shù)量。國內(nèi)角膜存在巨大的供給缺口，角膜捐獻量相對于需求而言杯水車薪。因此，人工角膜的需求迫切。 2）中長期因素 人口老齡化：根據(jù)WHO報告，全球視力缺陷和缺失的年齡占比，50歲以上的患者分別是65%和82%，也就是說老年人更容易造成視力損傷問題。
中國2014年65歲人口已經(jīng)突破1.38億人，未來老齡化問題突出，老齡化帶來的視力損失問題也隨之加劇，角膜移植的需求也日益迫切。
來源:廣東醫(yī)谷 |
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