陸峰 董明 周建平 孔凡民 李昱驥 田雨霖

通信作者:董明

目的 探討直腸癌前切除術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險因素,分析影響肺轉(zhuǎn)移患者預后的因素?方法 采用回顧性病例對照研究方法?收集2010年8月至2014年12月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的421例行直腸癌前切除術(shù)患者的臨床資料?術(shù)后采用門診和電話方式進行隨訪, 術(shù)后第1年每3個月1次,第2年每半年1次,以后每年1次?隨訪內(nèi)容包括直腸癌患者前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況以及肺轉(zhuǎn)移患者的生存情況?隨訪終點為患者死亡或隨訪時間截至2014年12月31日?綜合分析影響直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的危險因素和影響肺轉(zhuǎn)移患者預后的因素?正態(tài)分布的計量資料采用珋x±s表示,偏態(tài)分布的計量資料以M(范圍)表示?采用Kaplan-Meier法計算肺轉(zhuǎn)移率和生存率并繪制肺轉(zhuǎn)移曲線和生存曲線,肺轉(zhuǎn)移率和生存率的比較采用Log-rank檢驗?單因素分析采用χ2檢驗或Log-rank檢驗,多因素分析采用Logistic回歸模型或COX逐步回歸模型? 結(jié)果 389例患者獲得隨訪,隨訪率為92.40%(389/421),中位隨訪時間為34個月(11~53個月)?TNM分期Ⅰ期94例,Ⅱ期168例,Ⅲ期127例?隨訪期間肺轉(zhuǎn)移29例?患者術(shù)后隨訪至診斷為肺轉(zhuǎn)移的時間為(21±9)個月?Ⅰ期患者直腸癌前切除術(shù)后3年累積肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為2.2%,Ⅱ期患者為3.0%,Ⅲ期患者為17.4%?隨訪期間,隨著TNM分期的增加,術(shù)后肺轉(zhuǎn)移率明顯升高(χ2=19.927,P<0.05)?發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者均未行放化療,其中6例行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)?29例肺轉(zhuǎn)移患者中19例生存,10例死亡?確診為肺轉(zhuǎn)移后患者生存時間為(13±9)個月,3年累積生存率為75.7%;未發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者生存時間為(35±9)個月,3年累積生存率為94.3%,兩者生存情況比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.219,P<0.05)?影響389例直腸癌患者前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平?腫瘤分化程度?腫瘤浸潤深度?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的危險因素(χ2=4.745,7.250,5.379,18.796,P<0.05);多因素分析結(jié)果顯示:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(OR=4.167,95%可信區(qū)間:1.608~10.801,P<0.05)?影響29例直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者預后的單因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平?肺轉(zhuǎn)移灶分布?肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者預后的相關(guān)因素(χ2=13.793,7.246,6.284,4.076,P<0.05);多因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平>5μg/L是影響肺轉(zhuǎn)移患者預后不良的獨立危險因素(HR=13.489,95%可信區(qū)間:1.407~129.297,P<0.05)? 結(jié)論 直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移多見,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是發(fā)生術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的高危因素,術(shù)前CEA水平>5μg/L是術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者預后不良的獨立危險因素?

直腸腫瘤; 肺轉(zhuǎn)移; 危險因素; 預后

直腸癌是常見的惡性腫瘤之一,手術(shù)治療是其最主要的治療手段,但直腸癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移是影響患者預后的主要因素[1]?肺是僅次于肝臟的直腸癌較容易轉(zhuǎn)移的器官,既往研究多集中于探討直腸癌肝轉(zhuǎn)移的危險因素及預后分析,而直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的資料鮮有報道?本研究回顧性分析2010年8月至2014年12月我科收治的421例行直腸癌前切除術(shù)患者的臨床資料,探討術(shù)后影響肺轉(zhuǎn)移的危險因素及影響肺轉(zhuǎn)移患者預后的因素,以便早期診斷與治療直腸癌術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,改善患者預后?

1 資料與方法

1.1 一般資料

  采用回顧性病例對照研究方法?收集421例行直腸癌前切除術(shù)患者的臨床資料,其中男256例,女165例;中位年齡61歲(30~80歲)?術(shù)后復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移經(jīng)CT?MRI?結(jié)腸鏡檢查及病理學檢查確診?根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移至少經(jīng)病理學檢查?CT?PET/CT檢查中的一項檢查證實?其中病理學檢查為金標準,包括手術(shù)?內(nèi)鏡下活組織檢查等,影像學證據(jù)需經(jīng)連續(xù)性檢查證實腫瘤進展,記錄時間以首次影像學檢查發(fā)現(xiàn)時間為準?術(shù)后肺轉(zhuǎn)移通過CT 檢查確診,若CT檢查無法確定則通過病理學或PET/CT檢查確診?本研究通過我院倫理委員會審批,患者及家屬術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書?

1.2 納入標準和排除標準

  納入標準:(1)首次術(shù)前腹部B超或CT檢查排除肝轉(zhuǎn)移,胸部X線片篩查肺轉(zhuǎn)移,有異常者均通過CT檢查排除肺轉(zhuǎn)移,CT檢查難以確定者則通過PET/CT檢查排除,且無其他遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)?(2)患者首次入院均接受標準的直腸癌前切除術(shù),術(shù)中未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移,切緣陰性(R0),術(shù)后病理學資料完整?

排除標準:(1)合并肛管癌?多原發(fā)結(jié)腸癌?家族性腺瘤性息肉病?同時或既往患其他惡性腫瘤?(2)首次手術(shù)前行放?化療的患者?(3)術(shù)后6個月內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡患者?

1.3 隨訪

  術(shù)后采用門診和電話方式進行隨訪,常規(guī)隨訪為術(shù)后第1年每3個月1次,第2年每半年1次,以后每年1次?隨訪內(nèi)容包括直腸癌患者前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況以及肺轉(zhuǎn)移患者的生存情況?隨訪終點為患者死亡或隨訪時間截至2014年12月31日?

1.4 觀察指標

  根據(jù)參考文獻[2-6],綜合選擇11項因素分析影響直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的危險因素,包括患者性別?年齡?術(shù)前合并糖尿病?術(shù)前腸梗阻?術(shù)前CEA水平?腫瘤距齒狀線距離?腫瘤直徑?腫瘤占腸腔周徑?腫瘤分化程度?腫瘤浸潤深度?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?選擇14項因素分析直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的預后影響因素,包括患者性別?年齡?術(shù)前合并糖尿病?術(shù)前腸梗阻?術(shù)前CEA水平?肺轉(zhuǎn)移灶分布?肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量?是否行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)?腫瘤距齒狀線距離?腫瘤直徑?腫瘤占腸腔周徑?腫瘤分化程度?腫瘤浸潤深度?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?腫瘤位置根據(jù)腫瘤下緣距齒狀線的距離,分為低位直腸癌(腫瘤距齒狀線距離<5cm)和中高位直腸癌(腫瘤距齒狀線距離≥ 5cm)?腫瘤分化程度分為低分化(包括黏液腺癌及印戒細胞癌)?中分化和高分化3類?TNM分期按照2010年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)直腸癌TNM分期?

1.5 統(tǒng)計學分析

  應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行分析?正態(tài)分布的計量資料采用珋x±s表示,偏態(tài)分布的計量資料以M(范圍)表示?采用Kaplan-Meier法計算肺轉(zhuǎn)移率和生存率并繪制肺轉(zhuǎn)移曲線和生存曲線,肺轉(zhuǎn)移率和生存率的比較采用Log-rank檢驗?單因素分析采用χ2檢驗或Log-rank檢驗,多因素分析采用Logistic 回歸模型或COX逐步回歸模型?P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義?

2 結(jié)果

2.1 直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移發(fā)生情況及患者生存情況

  本組389例患者獲得隨訪,隨訪率為92.40% (389/421),中位隨訪時間為34個月(11~53個月)?389例直腸癌前切除術(shù)患者年齡為(61±10)歲?TNM分期Ⅰ期94例,Ⅱ期168例,Ⅲ期127例?隨訪期間肺轉(zhuǎn)移29例,局部復發(fā)27例,肝轉(zhuǎn)移21例, 骨轉(zhuǎn)移5例,腦轉(zhuǎn)移3例,其他轉(zhuǎn)移5例,其中兩處及以上器官轉(zhuǎn)移22例?術(shù)后隨訪至診斷肺轉(zhuǎn)移時間為(21±9)個月,36個月內(nèi)診斷肺轉(zhuǎn)移27例,其余2例在36個月后確診?Ⅰ期患者直腸癌前切除術(shù)后3年累積肺轉(zhuǎn)移率為2.2%,Ⅱ期患者為3.0%, Ⅲ期患者為17.4%?隨訪期間,隨著TNM分期的增加,術(shù)后肺轉(zhuǎn)移率明顯升高(χ2=19.927,P<0.05)?見圖1?

肺轉(zhuǎn)移患者考慮身體狀態(tài)及自身意愿,均未行放化療,其中6例行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)?29例肺轉(zhuǎn)移患者中19例生存,10例死亡?死亡原因以肺轉(zhuǎn)移所致的肺和(或)呼吸衰竭或者惡病質(zhì)為主?肺轉(zhuǎn)移患者生存時間為(13±9)個月,3年累積生存率為75.7%;無肺轉(zhuǎn)移的患者生存時間為(35±9)個月, 3年累積生存率為94.3%,兩者生存情況比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.219,P<0.05)?見圖2?

2.2 直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的危險因素分析

  單因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平?腫瘤分化程度?腫瘤浸潤深度?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的危險因素(P<0.05)?見表1?

多因素分析結(jié)果顯示:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05)?見表2?

2.3 直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的預后影響因素分析

  單因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平?肺轉(zhuǎn)移灶分布?肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者預后的相關(guān)因素(P<0.05)?見表3?

多因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平> 5μg/L是影響肺轉(zhuǎn)移患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)?見表4?

進一步分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平≤5μg/L患者3年累積生存率為46.2%, 術(shù)前CEA水平>5μg/L患者3年累積生存率為0, 兩者生存情況比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.793, P<0.05)?見圖3?

3 討論

  直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率不斷升高[7]?直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移比結(jié)腸癌更為常見[8]?Watanabe等[9]隨訪2000-2006年314例直腸癌患者(術(shù)前均未行新輔助治療)發(fā)現(xiàn):患者術(shù)后5年總體肺轉(zhuǎn)移率為14.6%,其中Ⅰ期患者術(shù)后5年肺轉(zhuǎn)移率為3.0%,Ⅱ期患者為11.4%,Ⅲ期患者為22.5%, Ⅳ期患者為18.2%?與上述研究結(jié)果相比,本研究患者肺轉(zhuǎn)移率較低,這可能與隨訪時間不足5年?樣本量及統(tǒng)計隨訪方法不同有關(guān)?

3.1 直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的危險因素

  本研究單因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平?腫瘤分化程度?腫瘤浸潤深度?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)后肺轉(zhuǎn)移有關(guān)?Onate-Ocana等[10]認為:淋巴結(jié)陰性的結(jié)直腸癌患者,病理學分級是影響術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的主要因素之一,也是影響預后的獨立危險因素?本研究Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌最常見?最先發(fā)生的轉(zhuǎn)移途徑?此外, 腫瘤細胞浸潤淋巴系統(tǒng)的同時也極大地侵襲血管系統(tǒng),更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移?Zlobec等[11]認為N分期是結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的獨立危險因素?有文獻報道送檢淋巴結(jié)總數(shù)是影響預后的獨立危險因素,送檢淋巴結(jié)總數(shù)≥12枚的患者5年總體生存率為73.0%, 送檢淋巴結(jié)總數(shù)<12枚的患者5年總體生存率為62.7%[12]?本研究單因素分析發(fā)現(xiàn):腫瘤分化程度及腫瘤浸潤深度與術(shù)后肺轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性,因為腫瘤分化程度與腫瘤浸潤深度本身就是反映腫瘤進展的相關(guān)因素?此外,Watanabe等[9]認為距肛緣距離<4cm的低位直腸癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率>0.091也是術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素?

3.2 直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者的預后影響因素

  本研究單因素分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA水平?肺轉(zhuǎn)移灶分布?肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與肺轉(zhuǎn)移患者預后有關(guān)?COX生存分析結(jié)果顯示:術(shù)前CEA 水平是影響直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者預后不良的獨立危險因素?CEA水平能夠反映人體內(nèi)腫瘤細胞負荷,并參與細胞內(nèi)信號識別,促進腫瘤細胞黏附于宿主細胞[13]?CEA水平升高是多種腫瘤預后不良的重要因素,會導致明顯的生存時間差異?術(shù)前CEA水平升高患者5年生存率為18%,而術(shù)前CEA水平正常患者為57%[14]?當將CEA水平作為連續(xù)性變量分析時,CEA水平越高,則生存率越低, 因此,CEA水平≤5μg/L的術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者長期生存率較高[15]?有研究結(jié)果顯示:脈管侵犯?胸膜侵犯?肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及分布?無瘤間隔時間等因素和預后有關(guān)[16-21]?而Ogata等[22]認為:行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者,其預后只與肺門或縱隔淋巴結(jié)有關(guān)?

  本研究分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,術(shù)前CEA水平>5μg/L 是影響肺轉(zhuǎn)移患者預后不良的獨立危險因素,與既往文獻報道存在一定差別,可能與以下原因相關(guān): (1)肺轉(zhuǎn)移患者病例數(shù)較少?(2)本研究僅選擇行直腸癌前切除術(shù)的患者,未納入行Miles?Hartmann 等手術(shù)方式的患者?(3)在收集病例期間,術(shù)前新輔助放化療尚未完善,樣本量少,無法納入統(tǒng)計,為了避免出現(xiàn)結(jié)果偏移,本研究將術(shù)前新輔助放化療患者予以排除?

  綜上所述,直腸癌前切除術(shù)后存在較高比例的肺轉(zhuǎn)移患者,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素,術(shù)前CEA水平>5μg/L是肺轉(zhuǎn)移患者預后不良的獨立危險因素?對于這類高?；颊邞s短隨訪時間,行胸部增強CT檢查篩查肺轉(zhuǎn)移,嚴密隨訪,早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶,指導醫(yī)師選擇合理治療方案和正確判斷預后?但直腸癌前切除術(shù)后肺轉(zhuǎn)移危險因素及其預后不良影響因素的最終結(jié)論,尚需通過大樣本的前瞻性研究進一步驗證?

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(收稿日期:2015-12-11)

(本文編輯:夏浪) 

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