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1955年，研究者Thomlinson等人在對來自肺癌患者的腫瘤組織進行研究時首次提出腫瘤缺氧的觀點，隨后科學家們經(jīng)過60多年臨床和實驗證實，缺氧狀態(tài)是多種實體瘤中廣泛存在的一種特質，而且缺氧這種特征與腫瘤的增殖、分化、血管生成、能量代謝以及癌癥的耐藥性發(fā)生、患者預后較差密切相關。 很多研究人員認為缺氧是癌細胞不斷得以繁衍的一個關鍵因素，而且缺氧還會讓腫瘤細胞的惡性程度不斷增加，近日，刊登在國際著名雜志Science上的一篇研究報告就發(fā)表了哈佛醫(yī)學院的最新研究發(fā)現(xiàn)，文章中，研究者提出了缺氧與腫瘤細胞行為之間的最新關聯(lián)性；那么缺氧是否真的會讓癌細胞不斷肆虐？是否真的會促進癌癥不斷惡化呢？本文中小編就對相關研究報道進行了整理，分享給各位！ 【1】Cell Metabol：癌細胞如何在缺氧環(huán)境下繼續(xù)瘋狂生長 doi：10.1016/j.cmet.2013.11.022 近日，來自俄亥俄州立大學的研究人員通過研究揭示了一種新型的分子路徑，該分子路徑可以使得癌細胞在氧氣含量較低（缺氧狀況）的腫瘤組織中依然存活生 長，這對于開發(fā)逆轉缺氧相關路徑從而來抑制腫瘤生長的新型制劑提供了新的思路，相關研究成果刊登于國際著名雜志Cell Metabolism上。 文章中，研究者揭示了癌細胞如何使用氨基酸-谷氨酰胺，其是一種在血液中常見的游離氨基酸；低于正常氧氣含量水平時，健康的細胞會大量使用谷氨酰胺來產(chǎn)生能量，其中有很少量的谷氨酰胺轉化成為脂肪酸和脂質。 但當氧氣含量在生長中的腫瘤中下降時，缺氧狀況就會激活一種名為HIF1的基因，從而開啟一種路徑，這種路徑并不會將谷氨酰胺轉化成能量，而會合成 細胞增殖所需的脂質；Nicholas Denko博士指出，谷氨酰胺的代謝是抗癌療法的一個新型靶點，腫瘤細胞需要谷氨酰胺來生長，因此我們必須盡快鑒別出阻斷谷氨酰胺代謝的藥物從而抑制腫瘤 生長；然而完全阻斷谷氨酰胺代謝的藥物往往會帶來有害的副作用，因為谷氨酰胺也是一種重要的神經(jīng)遞質。
【2】PNAS：缺氧誘導因子介導乳腺癌細胞RhoA-ROCK1表達 doi：10.1073/pnas.1321510111 近日，約翰霍普金斯大學生物學家發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞處于低氧條件下，足以引發(fā)分子事件鏈，將乳腺癌細胞從“僵化”狀態(tài)轉化到移動和入侵狀態(tài)。相關研究論文發(fā)表在PNAS雜志上，強調了缺氧誘導因子在促進乳腺癌轉移的重要性。 高水平RhoA和ROCK1通過賦予癌細胞移動能力惡化乳腺癌患者治療結果，但觸發(fā)他們生成的機制是一個謎，Gregg Semenza表示：我們現(xiàn)在知道，當乳腺癌細胞暴露在低氧條件下時，這些蛋白生成急劇增加。 為了要移動，癌細胞必須改變其內部結構，Semenza說，然后，細胞形成尾足以及細胞的“手”出現(xiàn)，使細胞“抓住”外表面，進行移動。蛋白RhoA和ROCK1已知是這些結構形成的核心。此外，編碼RhoA和ROCK1的基因以高水平在轉移性乳腺癌細胞中被打開。 在一些情況下，這些蛋白水平的增加可以追溯到控制蛋白質的基因發(fā)生了錯誤。Semenza說，他和他的團隊搜尋引發(fā)他們高水平的另一個原因。研究表明，低氧條件下，缺氧誘導因子提高RhoA和ROCK1的生成。 【3】Cancer Res：癌細胞缺氧導致癌癥生長和轉移機制 doi： 10.1158/0008-5472.CAN-11-3666 當缺氧時，腫瘤似乎應當縮小。然而，大量研究已證實腫瘤缺氧，即腫瘤部分區(qū)域含有極低濃度的氧氣，的確與更加侵襲性的腫瘤行為和更差的預后相關聯(lián)。這似乎表明腫瘤不會屈服于缺氧，相反腫瘤過量增加血液供應，因而經(jīng)常會導致缺氧，從而給腫瘤發(fā)送生長和轉移的信號以便尋找新的氧氣源。比如，缺氧性膀胱癌可能轉移到肺部，而這經(jīng)常是致命性的。 在一項刊登在Cancer Research期刊上的最新研究中，美國科羅拉多大學癌癥中心研究人員在詳細地描述了這些缺氧條件導致侵襲性癌癥產(chǎn)生的機制。
【4】Cancer Cell：揭秘缺氧引發(fā)腫瘤變得惡性的分子機制 doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004 腫瘤之所以難以治療，其中一個主要的原因就是腫瘤細胞會不斷適應其所處的不良環(huán)境，缺氧就是其中一種不良環(huán)境，其會削弱腫瘤的功能，但相反，惡性腫瘤細胞往往能夠進行補償過程并且驅動后期更加惡性疾病行為的發(fā)生。近日，刊登于國際雜志Cancer Cell上的一項研究報告中，來自賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的科學家通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發(fā)揮作用，從而幫助腫瘤細胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)生長增殖。 文章中研究者發(fā)現(xiàn)，這種通路的激活可以導致神經(jīng)膠質瘤患者疾病預后較差，因此該通路或可作為研究者開發(fā)新型癌癥療法的新靶點。研究者Altieri說道，缺氧是惡性腫瘤生長幾乎非常普遍的一個標志，然而截止到目前為止，研究者并未找到引發(fā)腫瘤在缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)惡性病變行為的通路。這項研究中研究者就發(fā)現(xiàn)了一種新型通路，其不僅可以讓腫瘤細胞生存，而且還能夠讓腫瘤細胞在缺氧狀況下繼續(xù)分裂；從本質上來講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細胞在惡劣環(huán)境下依然能夠繼續(xù)生長分裂。 doi：10.1038/ncomms6582 當缺乏氧氣（缺氧）時，健康細胞成長受到限制。但令人驚奇的是，缺氧是惡性腫瘤的特征。在Nature Communications雜志上發(fā)表的新研究中，研究人員揭示了癌細胞癥如何成功規(guī)避缺氧生長抑制。 人們早已知道，PHD蛋白質（脯氨酰羥化酶域蛋白）在缺氧調控過中起到關鍵作用。它們控制低氧誘導的轉錄因子（HIFs）的穩(wěn)定性，HIFs支配細胞適應缺乏氧。 現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)一種特殊的PHD蛋白質PHD3還控制了表皮生長因子受體（EGFR）。在健康的細胞中，PHD3通過刺激表皮生長因子受體進入到癌細胞內部，響應應激如氧氣不足。
doi：10.1172/JCI66715 近日，北卡羅萊納大學研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，調節(jié)血液中氧氣水平的轉錄因子在皮膚癌黑色素瘤的蔓延也發(fā)揮了重要作用。 研究發(fā)表在4月8日的Journal of Clinical Investigation雜志上，研究小組發(fā)現(xiàn)黑色素瘤轉移與一對轉錄因子HIF1和HIF2有關。在黑色素瘤中，HIF1和HIF2過度表達。 在健康的細胞中，HIF1和HIF2協(xié)助調節(jié)缺氧狀態(tài)，造成血液中的氧氣含量偏低。缺氧已經(jīng)被證實與幾類腫瘤發(fā)生與轉移相關，團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以促進黑色素通過淋巴系統(tǒng)蔓延從皮膚轉移到體內其他部位。 被診斷出患有早期黑色素瘤的患者有很高的存活率，但一旦腫瘤擴散到整個身體的其他部位，其預后顯著惡化。使用體外系統(tǒng)和小鼠模型，研究人員抑制黑色素瘤的HIF1、HIF2表達。雖然轉錄因子的失活并沒有減少初始腫瘤的生長，但它確實能減少黑色素瘤在體內的擴散速率。 【7】Nature：讓腫瘤氧氣供應正?；蚴堑挚拱┌Y的關鍵 doi：10.1038/nature19081 在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學等機構的研究人員作出一項主要的結論：腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌癥生長。這一發(fā)現(xiàn)是影響深遠的，這是因為它證實維持腫瘤中合適的氧氣供應抑制這些所謂的“表觀遺傳異常（epigenetic aberration）”。這一認識可能最終導致人們開發(fā)出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物。相關研究結果于2016年8月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity”。論文通信作者為來自天主教魯汶大學的Diether Lambrechts教授和Bernard Thienpont博士。 一般而言，癌癥發(fā)生已得到很好的理解：由于偶然性或致癌因子，單個細胞的DNA發(fā)生突變，隨后這種異常的細胞發(fā)生快速地增殖。這些基因突變破壞正常的細胞功能，但是有利于癌細胞生長和存活。但是除了這些基因變化外，腫瘤細胞也在表觀遺傳上存在差異：它們不得不處理基因如何表達而不是這些基因本身。
【8】PNAS：“殺不死”的癌癥干細胞 低氧環(huán)境下竟然還能存活！ doi：10.1073/pnas.1602883113 近日，來自美國約翰斯霍普金斯大學的研究人員利用人類乳腺癌細胞和小鼠模型研究了癌癥干細胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來，癌癥干細胞的增殖都被看作是癌癥治療的主要障礙。 這項新研究表明低氧條件能夠通過胚胎干細胞與乳腺癌干細胞之間相同的生化反應鏈促進細胞生長，對該過程進行深入了解能夠幫助科學家們找到攻克癌癥干細胞增殖的新路徑。 研究人員表示，目前仍然有許多未知問題需要解答，但是他們已經(jīng)知道低氧環(huán)境能夠成為癌癥干細胞增殖的溫床，這為乳腺癌治療提供了一些可能的藥物靶點。 相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊PNAS上。 科學家們很早就了解到低氧環(huán)境能夠影響腫瘤生長，但是對于晚期腫瘤來說，其中可能存在一種矛盾：侵襲性腫瘤中存在一些低氧區(qū)域，在這些區(qū)域內癌細胞會因缺氧而死亡，然而患有侵襲性癌癥的病人病情往往最差。這項新研究表明低氧環(huán)境其實能夠促進一些癌癥干細胞進行擴增，并且其中的機制與胚胎干細胞使用的機制相同。 doi: 10.1126/scitranslmed.aaa1260 東北大學新英格蘭炎癥與組織保護研究所和匹茲堡大學的一項研究表明更多的氧氣吸入可能促進免疫細胞攻擊癌癥。這一振奮人心的研究結果發(fā)表在3月4日的Science Translational Medicine雜志上。 腫瘤的生長非常迅速，其速度超過了他們的血液供應。這會造成低氧環(huán)境，進一步刺激癌細胞生成腺苷，并促使其附近的T細胞和自然殺傷細胞進入休眠狀態(tài)。大量的研究試圖阻斷腺苷效應，并以此開發(fā)藥物。本研究小組則從氧氣供應角度來思考這個問題。 研究人員讓患有肺癌的小鼠接受補氧療法（40-60%濃度的氧氣來治療疾病）。他們發(fā)現(xiàn)，外加的氧氣能改變腫瘤環(huán)境，因此免疫細胞能進入內部來行使免疫作用。而且高氧氣組中的腫瘤縮小更為明顯，當研究人員結合氧和注射額外的抗腫瘤T細胞時，這一效果尤其明顯。
【10】Mol Cancer Res：缺氧如何誘導腫瘤細胞入血管轉移 doi：10.1158/1541-7786.MCR-11-0498 SDF-1/CXCR4信號軸已被證實與乳腺癌轉移有著密切聯(lián)系。相比較于其在某些器官特異性腫瘤細胞歸巢轉移和定居中的作用，其在血管內特別是在缺氧的環(huán)境下是如何發(fā)揮作用的仍然知之甚少。 最初，研究發(fā)現(xiàn)趨化因子SDF-1及其受體CXCR4存在于浸潤性導管癌標本組織的微血管中。近來，為了闡明腫瘤血管內皮細胞中SDF-1/CXCR4信號軸在腫瘤細胞入血管中的作用，研究人員選用人臍靜脈內皮細胞和真皮微血管內皮細胞（HUVEC和HDMEC），研究了體外培養(yǎng)的HUVEC、HDMEC以及乳腺癌細胞（MDA/MB-231和MCF7）中CXCR4的活化情況。 缺氧可以導致血管內皮細胞的增殖、遷移和管形成?？茖W家觀察在缺氧環(huán)境下SDF-1和CXCR4在血管內皮細胞是上調的。缺氧誘導腫瘤細胞與血管內皮細胞的粘附，刺激腫瘤細胞跨內皮遷移。缺氧對腫瘤細胞的影響依賴于其缺氧誘導因子（HIF）的活性。 眾所周知，氧氣對于人體細胞的生存和運作都是必需的。不過，癌細胞卻是個例外，它們即便在缺氧的情況下仍可快速生長。有時，腫瘤的快速生長超過了血管新生的速度，使得某些距離血管較遠的癌細胞無法得到充分的氧氣供應，處于“窒息”狀態(tài)。這時，癌細胞通過對基因表達進行“宏觀調控”，關閉了大部分耗氧的生物過程，只留下那些維持存活必需的部分。 缺氧誘導因子（HIF）在這里發(fā)揮了重要作用。每當處于缺氧環(huán)境中時，癌細胞中的HIF就被激活表達，并通過發(fā)揮其轉錄調節(jié)因子的作用，降低乃至關閉線粒體中的耗氧過程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細胞主要的能量產(chǎn)生方式。然而，對于癌細胞線粒體之外的耗氧過程在缺氧環(huán)境下的調控，科學界至今未能給出答案。 不過，就在最近，來自紐約大學等機構的研究人員通過對乳腺癌細胞的研究終于對這一問題給出了解釋。他們新發(fā)現(xiàn)了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作用于乳腺癌細胞的一個信號通路，它可以在缺氧條件下關閉非線粒體內的耗氧過程，從而使得癌細胞得以繼續(xù)存活和生長。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表于最新一期的Nature子刊《Nature Cell Biology》上。 |
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