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遺傳代謝性疾?。╥nherited metabolic diseases, IMD）是指由于基因突變引起酶缺陷、細(xì)胞膜功能異?；蚴荏w缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂，造成中間或旁路代謝產(chǎn)物蓄積或終末代謝產(chǎn)物缺乏而引起一系列臨床癥狀的一組疾病，多屬常染色體隱性遺傳，單一病種發(fā)病率較低，但因種類較多，所以總體發(fā)病率較高，據(jù)報道 IMD 群體患病率已經(jīng)達(dá)到1/100 或以上。 IMD的許多種類都是在人生第一階段即新生兒期內(nèi)起病，其急性期的發(fā)病多表現(xiàn)為急性代謝性腦病，臨床表現(xiàn)主要取決于代謝成分的蓄積和因此而引起的神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。新生兒期急性發(fā)病的IMD若沒有獲得產(chǎn)前的診斷,常常因難以得到及時準(zhǔn)確的診斷和早期救治而死亡，或遺留嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。 目前隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷提高，核磁共振成像（MRI）特別是磁共振頻譜（MRS）已成為診斷遺傳代謝腦病的重要方法。由于不同的代謝紊亂、神經(jīng)損傷（病理改變）的易損性不同，特征性的MRI或MRS表現(xiàn)有望成為快速診斷遺傳代謝腦病的首選方法。與其他神經(jīng)影像學(xué)檢查方法，如計算機(jī)斷層攝影（CT）、發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（ECT）、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET）等相比，其具有清晰的軟組織對比、多參數(shù)成像以及避免腦干和小腦偽影干擾等諸多優(yōu)勢，彌散加權(quán)成像技術(shù)（DWI）可以明確損傷急性期的性質(zhì)。 核磁共振波譜（MRS）是惟一一種活體檢測細(xì)胞水平代謝變化的無創(chuàng)性、功能性成像檢查法，可提供活體腦內(nèi)代謝物的化學(xué)信息，為遺傳代謝腦病的診斷及其預(yù)后評估提供幫助。 在這里主要闡述幾種常見的新生兒期發(fā)生的IMD腦病的影像學(xué)特征： 1.楓糖尿癥（maple syrup urine disease，MSUD），為常染色體隱性遺傳病，總體發(fā)病率約為1/18.5萬左右，但在某些近親通婚率高的地區(qū)或國家中，如美國的Mennonite族，發(fā)病率可高達(dá)1/176。 發(fā)病機(jī)制是由支鏈必需氨基酸代謝異常所致，由于支鏈酮酸脫氫酶缺陷致使亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，特別是支鏈α-酮酸在體內(nèi)堆積，從而造成嚴(yán)重的代謝性酸中毒，神經(jīng)變性，以及楓糖尿癥典型的焦糖氣味。 該病一般有5種類型, 分別為：經(jīng)典型；中間型；間隙型；硫胺（維生素B1）有效型；二氫硫辛酰胺?；摎涿福‥3）缺乏型。其中最后一種極為少見，而經(jīng)典型 MSUD最為常見，常發(fā)生于新生兒第 1 周末，以拒乳，呼吸異常等為首發(fā)癥狀，有時伴有特殊焦糖氣味，隨著病情加重，可出現(xiàn)痙攣性癱瘓、驚厥，甚至昏迷。有研究表明，其神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的嚴(yán)重程度取決于新生兒期急性中毒期的持續(xù)時間。 在影像學(xué)檢查上，CT及MR成像均顯示為彌漫性的腦白質(zhì)水腫，尤其是小腦深部白質(zhì)區(qū)、腦干背側(cè)、大腦腳、內(nèi)囊后肢、半卵圓中心后部區(qū)，主要是由于MSUD的代謝異常易累及髓鞘發(fā)育成熟或快速區(qū)域，而超聲也同樣表現(xiàn)為受累部位尤其是腦室旁白質(zhì)、基底節(jié)以及丘腦部位對稱性的高回聲，個別病例也會表現(xiàn)為急性腦積水，這是由于迅速的顱壓升高而造成的失代償性的腦脊液吸收。 這里主要闡述MR表現(xiàn)： ①上述區(qū)域呈長Tl長T2信號。 ②DWI急性期表現(xiàn)為高信號，急性期過后DWI可恢復(fù)正常。 ③MRS：在急性期，多表現(xiàn)為NAA下降以及Lac升高，在0.9ppm處可發(fā)現(xiàn)一個相對特異性的寬峰，這是由于氧化脫羧作用異常所造成的支鏈氨基酸和支鏈α-酮酸上甲基質(zhì)子聚集所形成。 有研究表明Lac峰以及NAA峰的可逆性改變往往與線粒體功能的代償能力有關(guān)。1993年，F(xiàn)etal等首先提出了在0.9-1.0ppm處發(fā)現(xiàn)一個可逆性的甲基序列峰同時伴有Lac峰升高，進(jìn)而，Heindel等在TE=136ms，MR未有改變時探測到0.9ppm處的異常甲基峰，并有研究表明較長的TE可以提高探測敏感度，同時對異常氨基酸的探測往往受制于波譜中的噪音水平。 然而，在臨床上累及神經(jīng)基底節(jié)部位的腦病也較多，比如線粒體病，甲基丙二酸血癥，丙酸血癥等，要與這些疾病相鑒別，僅僅依賴影像學(xué)上的特異表現(xiàn)是不夠的，同時要結(jié)合臨床表現(xiàn)，相關(guān)實驗室檢查，甚至遺傳代謝檢查以及酶學(xué)基因?qū)W上的診斷予以鑒別。
下面為我院2010年收治的2例MSUD患兒的基本資料，2例均完成了血液和尿液的串聯(lián)質(zhì)譜分析檢查，其中例1完成了頭MRI及單體、多體素MRS，例2完成了頭MRI、單體素MRS及基因?qū)W診斷。 例1：女，日齡13天，因“拒乳、嗜睡2天”入院，出生史無異常，足月剖宮產(chǎn)娩出，入院前一天出現(xiàn)反應(yīng)差、嗜睡、四肢松軟，吸吮差，血糖低，代酸，糾酸后無明顯緩解，血糖正常，轉(zhuǎn)入我院。 入院查體：嗜睡，反應(yīng)差，深大呼吸，心肺腹未及異常，四肢肌張力減低，入院后患兒出現(xiàn)頻繁呼吸暫停，予機(jī)械通氣治療，后退院。實驗室檢查存在血氨升高，持續(xù)代酸，完善遺傳代謝檢查及MRI、MRS（生后15天），串聯(lián)質(zhì)譜檢查結(jié)果為楓糖尿癥，MRI表現(xiàn)為半卵圓中心，側(cè)腦室旁，基底節(jié)區(qū)，腦干，小腦在T2WI及DWI上的對稱性高信號影（見圖1-A），MRS在0.9ppm處可發(fā)現(xiàn)一個相對特異性的寬峰，含甲基支鏈酮酸（BCAA/BCKA）的特征性峰（見圖1-B）。
例2：女，生后5天，因“拒乳2天”入院，出生史無異常，足月剖宮產(chǎn)娩出，入院前一天出現(xiàn)反應(yīng)差、吃奶差收入院。 入院查體：嗜睡，反應(yīng)差，頸軟，心肺腹未及異常，四肢肌張力略減低，入院后完善相關(guān)實驗室檢查，存在代酸、低血糖，串聯(lián)質(zhì)譜檢查提示為楓糖尿癥，頭MRI（生后8天）亦表現(xiàn)為側(cè)腦室旁，基底節(jié)區(qū)，腦干，小腦T2WI及DWI上的高信號影，MRS在0.9ppm處可發(fā)現(xiàn)一個相對特異性的寬峰，同時基因檢測回報檢測到BCKDHA基因的一個雜合突變：2號外顯子c.117dupC為致病突變（見圖2）。
2例患兒均為新生兒期發(fā)病，出現(xiàn)拒乳，嗜睡等癥狀，有神經(jīng)系統(tǒng)受累，考慮為經(jīng)典型，同時MRI及MRS表現(xiàn)亦與上述描述相似，因此早期考慮到楓糖尿癥的可能，遺傳代謝檢查亦支持。 2.非酮癥性高甘氨酸血癥（nonketotic hyperglycinemia，NKH），為常染色體隱性遺傳病，因甘氨酸裂解系統(tǒng)缺陷使甘氨酸堆積，直接導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，常稱為甘氨酸腦病。超過80%患兒在新生兒期發(fā)病，稱為經(jīng)典型，多數(shù)患兒于生后6h至8d出現(xiàn)反應(yīng)低下、嗜睡、肌張力減低、嘔吐、驚厥、呃逆或呼吸暫停等癥狀，在短期內(nèi)進(jìn)行性加重。該型約30%患兒在新生兒期死亡，幸存者也多存在嚴(yán)重腦發(fā)育障礙。 此病在急性期的MR上往往無特異性表現(xiàn)，除非存在較嚴(yán)重的臨床癥狀，Press等針對7名NKH患兒進(jìn)行研究報道，發(fā)現(xiàn)MR表現(xiàn)為幕上區(qū)的白質(zhì)髓鞘發(fā)育障礙，腦萎縮和胼胝體變薄，而這些也往往都是早期代謝性腦損傷的后遺癥期出現(xiàn)，其MRS的特征表現(xiàn)主要是在3.55 ppm處發(fā)現(xiàn)異常升高的甘氨酸峰（見圖3），同時伴有Gly/Cho，Gly/Cr升高。
Heindel等研究表明，MRS探測到的Gly的濃度以及臨床表現(xiàn)與Gly/Cho，Gly/Cr的比值密切相關(guān)，因此MRS不僅可以為疾病診斷提供信息，同時也可以作為一種監(jiān)測工具。（待續(xù)） |
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