1.1       介紹

應(yīng)用于調(diào)試與確認(rèn)之中的確證規(guī)范，無論該組織是遵循傳統(tǒng)的ISPE基準(zhǔn)指南第5卷調(diào)試與確認(rèn)的方法，還是ICH9和ASTM E2500-07（參考文獻1、3，附件5）基于風(fēng)險的方法或介于兩者之間的需要強健的和可持續(xù)的支持性規(guī)范的方法，其都與之無關(guān)。本章的目的是用來討論本指南第二章中描述的有利于科學(xué)和基于風(fēng)險的生命周期的因素。

本章旨在檢查現(xiàn)代設(shè)施和系統(tǒng)確認(rèn)在以下方面面臨的挑戰(zhàn)：

• 執(zhí)行基于風(fēng)險的方法，如著重于控制產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全上；

• 努力想出在成本和時間上盡可能有效的方法并對組織的資源進行管理。錢和時間是更好地用在實際的患者風(fēng)險控制上、質(zhì)量改進創(chuàng)新上或是用在協(xié)助未滿足的臨床需要的研究上，而不是用在白費力氣的努力和瑣事上。

注：在傳統(tǒng)的調(diào)試與確認(rèn)術(shù)語中（DQ,IQ,OQ等）將出現(xiàn)確認(rèn)“語言”，與傳統(tǒng)工程和質(zhì)量體系的傳統(tǒng)或“紐帶”方法的目標(biāo)保持一致，以達到 “純”科學(xué)和基于風(fēng)險的方法和術(shù)語的等級。

1.2       調(diào)試與確認(rèn)質(zhì)量體系的過渡方法

制藥的/GMP設(shè)施或系統(tǒng)工程最基本的“支持性規(guī)范”符合責(zé)任單位自身的質(zhì)量管理體系。圖4.1 描述了一個典型的QMS。

圖 4.1：典型的制藥質(zhì)量管理體系

為了既基于風(fēng)險同時又有效率，制藥的質(zhì)量管理體系應(yīng)考慮并確保充分整合工程質(zhì)量體系。確保有工程質(zhì)量體系并被遵守（見本指南4.3 章節(jié)）是質(zhì)量部門參與一個基于風(fēng)險的項目的關(guān)鍵作用。

1.2.1       基于風(fēng)險的調(diào)試和確認(rèn)方法對于質(zhì)量管理體系的挑戰(zhàn)

如組織的質(zhì)量管理體系早于ICH Q9和基于風(fēng)險的GMP存在，可能有數(shù)個基于質(zhì)量管理體系的有效執(zhí)行科學(xué)和基于風(fēng)險的方法。每個組織的歷史、慣例和態(tài)度規(guī)定了一個比ICH 描述的方法更老的和較少的基于風(fēng)險的“質(zhì)量文化”。臨時的解決方案和可接受的行動方案應(yīng)考慮當(dāng)?shù)氐慕M織方針、程序和文化，以及當(dāng)?shù)氐姆ㄒ?guī)要求。

表 4.1 指出各種項目級策略，其意圖是在規(guī)定的范圍內(nèi)盡可能有效地使用基于風(fēng)險的方法。

表 4.1：質(zhì)量管理體系挑戰(zhàn)舉例

1.2.2       為小規(guī)模試驗的基于科學(xué)和風(fēng)險的項目使用有計劃的偏差

為了在過渡期間試用基于風(fēng)險的機制并進一步提高組織經(jīng)驗和能力，有必要在QMS內(nèi)部使用計劃的偏差或項目例外情況使用特定要求。這可以被稱為試點項目或“魚缸法”，為科學(xué)和基于風(fēng)險的調(diào)試與確認(rèn)過程提供第一手的感官經(jīng)驗，無需立即修改其整個質(zhì)量管理體系。

在使用計劃的偏差時應(yīng)解決下列注意事項：

• 確保質(zhì)量部門和高級管理層根據(jù)當(dāng)?shù)匾?guī)范批準(zhǔn)偏差。

• 替代的行動計劃應(yīng)有一具體的和規(guī)定的范圍。應(yīng)將遵循的作為一個替代“標(biāo)準(zhǔn)的”實踐的程序文件化。

項目級調(diào)試與確認(rèn)計劃是一個文件化的機制，可用來規(guī)定和描述基于項目或現(xiàn)場的調(diào)試與確認(rèn)程序。這些機制可用來結(jié)合偏差計劃概念，以提供替代的程序或描述在現(xiàn)有QMS 中未詳細描述的行動。應(yīng)記錄程序遵循的詳情和調(diào)試與確認(rèn)計劃的認(rèn)可情況，便于持續(xù)地遵循此方法。

1.3       工程質(zhì)量體系

一個工程質(zhì)量體系用來為項目建立可持續(xù)的、連續(xù)的、劃算的和實用的工程過程和使用生命周期管理方法。項目質(zhì)量體系通常存在于組織整個質(zhì)量管理體系內(nèi)，同時支持GMP和GEP概念。

工程質(zhì)量體系應(yīng)：

• 提供一個系統(tǒng)的工程結(jié)構(gòu)去定義、開發(fā)和執(zhí)行有效的和流線型的工程過程；

• 合適的應(yīng)用、促使確保質(zhì)量和遵守公司方針、外部法規(guī)和業(yè)界標(biāo)準(zhǔn)；

• 體現(xiàn)GEP程序的范圍和程度和提供有關(guān)的工具和范本；

• 包含專業(yè)技術(shù)和最佳實踐。

相關(guān)的內(nèi)部和外部的工程團體應(yīng)接受 GEP 程序和有關(guān)工具的適當(dāng)培訓(xùn)。關(guān)于此，一個精益的基于科學(xué)和風(fēng)險的工程質(zhì)量體系包含以下附加的目標(biāo)：

• 一個精益的框架培育創(chuàng)新和鼓勵（而不是阻礙）持續(xù)改進；

• 處理關(guān)鍵與非關(guān)鍵屬性相關(guān)的可追溯性說明，且這些屬性已通過質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）程序確定；

• 使科學(xué)和基于工程的決定成為可能，而不僅僅是常規(guī)形式的完成；

• 促進高效的和聚焦于時間和資源應(yīng)用，確保有限的資源被使用在這些增值的和高效的GMP方面和活動上，且提供證據(jù)要求其它法規(guī)要求；

• 認(rèn)識到內(nèi)部和外部產(chǎn)生的知識的真實價值；

• 通過智能管理和維護過程和工程知識優(yōu)化生命周期活動；

• 努力嵌入對成本效益和所有行動的有效性的需求；

• 承認(rèn)人員在開發(fā)過程中的重要性，執(zhí)行這些實踐促進一個SME領(lǐng)導(dǎo)的環(huán)境，授權(quán)或培訓(xùn)這些負責(zé)的人員。

另外，工程質(zhì)量體系（EQS）方針應(yīng)足夠靈活，在有可用的知識時，通過提供一個GEP工具箱范本和格式來實現(xiàn)獲得標(biāo)準(zhǔn)化工作實踐的益處，而不是強加非必須的復(fù)制品和一個替代的表格中的質(zhì)量合格。

工程質(zhì)量體系（EQS）方針應(yīng)促進和鼓勵使用先前產(chǎn)生的知識或當(dāng)前被執(zhí)行的同任何確認(rèn)或持續(xù)改進活動有關(guān)的知識。此“借力”知識將在管理和維護知識上施加必要的原則，尤其是在所使用的變更管理實踐上。

1.3.1       良好工程質(zhì)量管理規(guī)范

良好工程質(zhì)量管理規(guī)范是一個GMP至于質(zhì)量管理體系的類似工程質(zhì)量體系。就像GMP對于制藥生產(chǎn)，GEP是一個總的和整體的工程生命周期法，貫穿設(shè)施或系統(tǒng)從設(shè)計到退役的整個生命周期。良好工程質(zhì)量管理規(guī)范中數(shù)個不同的元素被要求用來支持生命周期不同的階段。圖4.2把這些元素分解成3個總的和重疊的種類。

圖 4.2 調(diào)試與確認(rèn)良好工程質(zhì)量管理規(guī)范元素

圖 4.2 簡單的描述了GEP 相關(guān)的調(diào)試與確認(rèn)實踐。組織可能在構(gòu)建和描述這些內(nèi)容上有所差異。這里應(yīng)有一個良好工程質(zhì)量管理規(guī)范體系。書面程序產(chǎn)生的適當(dāng)?shù)暮途唧w的文件應(yīng)被批準(zhǔn)（由主題專家批準(zhǔn)），并始終被遵循。

本良好實踐指南將不在良好工程質(zhì)量管理規(guī)范方案進行細節(jié)上的展開討論，這是因為隨著良好工程質(zhì)量管理規(guī)范的演化和GMP 利用文件化的GEP體系的期望持續(xù)增加，避免了同其它行業(yè)的指南文件的冗余和避免過時或頻繁修訂。

推薦的GEP系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和元素的更多信息見ISPE 良好的實踐指南-良好的工程實踐（參考文獻16，附件5）。

1.3.2       工程變更管理

工程變更管理應(yīng)提供一個在框架內(nèi)的顯著的，支持的實踐，強健的和成功的工程質(zhì)量體系。在整個工程質(zhì)量體系（EQS）內(nèi)提供最初的控制機制并作為支持執(zhí)行CQAs 法規(guī)/操作變更控制的基礎(chǔ)。合適的SMEs、工藝負責(zé)人和質(zhì)量部門（需要時）應(yīng)參與評價、審核和批準(zhǔn)潛在的影響，變更預(yù)期的目的，執(zhí)行變更所要求的工作。

這里有3個應(yīng)用工程變更管理最基本的適用范圍：

• 提供生命周期管理技術(shù)體系支持GMP和非GMP規(guī)定的過程。

• 為項目階段（如設(shè)計、建造、FAT/SAT、調(diào)試）提供最基本的變更管理機制，包括用來支持確認(rèn)的工作。

• 工程變更管理過程可能用來質(zhì)量體系非關(guān)鍵要素進行文件化和管理其技術(shù)變更。

工程變更管理體系審核和批準(zhǔn)方法應(yīng)使有效的和快速的變更管理成為可能，充分靈活以適應(yīng)：

• 項目階段和法規(guī)影響；

• 生產(chǎn)、維護和系統(tǒng)生命周期的影響。

在組織內(nèi)部無論何時何地應(yīng)用工程變更管理都應(yīng)被理解。在項目生命周期內(nèi)應(yīng)理解QA管理的操作變更控制的應(yīng)用。

工程變更管理的主要目標(biāo)是在一個控制的方式下使用生命周期法管理現(xiàn)有資產(chǎn)或原有系統(tǒng)，以使變更和改進益處成為可能，從而成功的好不讓步的規(guī)定過程或記錄最小的服務(wù)中斷（見第3章）。

1.3.3       工程變更管理的范圍和順序

國際GMP經(jīng)常要求質(zhì)量部門應(yīng)預(yù)先批準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全有潛在影響的變更。這使得需要為存在關(guān)鍵要素的系統(tǒng)應(yīng)用工程變更管理建立一個規(guī)定的限度。

在圖3.3（見第3 章）描述傳統(tǒng)的調(diào)試與確認(rèn)方法（ISPE 基準(zhǔn)指南第5 卷（參考文獻4，附件5））和在項目生命周期內(nèi)為一個科學(xué)和基于風(fēng)險的方法典型的應(yīng)用工程變更管理和操作變更控制的觸發(fā)點。

圖3.3突出在應(yīng)用SME 領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)和基于風(fēng)險的方法將可能獲得的益處。開始應(yīng)用QA管理操作變更控制直到最早的性能測試階段。從法規(guī)的角度，只有在驗收和放行系統(tǒng)到商業(yè)化生產(chǎn)后，使用質(zhì)量關(guān)鍵要素技術(shù)體系變更應(yīng)仔細檢查質(zhì)量部門預(yù)先批準(zhǔn)的操作變更控制。

在設(shè)施、系統(tǒng)或一個設(shè)備操作的階段，工程變更管理應(yīng)被用于系統(tǒng)非關(guān)鍵要素。因此，系統(tǒng)的每個變更應(yīng)評價關(guān)鍵方面是否被變更影響。

1.3.4       工程變更管理的應(yīng)用

表 4.2 詳細列舉了各種類型的變更和基于局部程序的針對每種變更可能的變更管理機制。

表 4.2：工程變更管理（ECM）和操作變更控制（OCC）應(yīng)用-質(zhì)量部門預(yù)先批準(zhǔn)

1.4       基于風(fēng)險的調(diào)試與確認(rèn)流程的職責(zé)

一個基于科學(xué)的和風(fēng)險的制藥設(shè)備和系統(tǒng)設(shè)計和驗證的方法需要一個多學(xué)科的SME小組合作通過生產(chǎn)質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品來保證產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全。應(yīng)理解和約定相關(guān)人員和技術(shù)學(xué)科的特定角色和職責(zé)，尤其是額外的項目目標(biāo)是要努力最低化浪費以提高效益的活動以及沒有附加值的活動。

本章節(jié)討論與執(zhí)行成功的基于科學(xué)和風(fēng)險的調(diào)試和驗證的方法時與主要的SME小組有關(guān)的崗位和職責(zé)。組織機構(gòu)應(yīng)基于以下內(nèi)容定義具體的實施崗位：

• 各自的業(yè)務(wù)需求；

• 質(zhì)量風(fēng)險管理的方法；

• 組織資源；

• 組織機構(gòu)的成熟度。

使用推薦的 調(diào)試和確認(rèn) 方法對“成熟度模型”和組織成熟度級別的各方面影響舉例見附件3。

組織機構(gòu)的構(gòu)成不同，命名慣例也可能不同，然而，由SME小組代表的通常的基礎(chǔ)技術(shù)崗位在表4.3中列出。

質(zhì)量部門和技術(shù)工程部門（無論是內(nèi)部的或第三方的）的崗位應(yīng)基于調(diào)試與確認(rèn)流程的核心崗位來商討。這不應(yīng)減少其他崗位和職責(zé)的重要性，如業(yè)主和其他人員的責(zé)任。

1.4.1       主題專家（SMEs）

主題專家（SMEs）被定義為在某些特定領(lǐng)域具有專業(yè)知識的人員。

主題專家（SMEs）應(yīng)當(dāng)承擔(dān)生產(chǎn)要素驗證的主要崗位并對符合預(yù)期用途的驗證進行批準(zhǔn)。

主題專家（SME ）的職責(zé)通常包括：

• 計劃并定義驗證策略和測試程序；

• 定義驗收標(biāo)準(zhǔn)；

• 執(zhí)行確證測試；

• 回顧結(jié)果。

主題專家應(yīng)當(dāng)理解、識別并利用與自動化設(shè)備系統(tǒng)相關(guān)的最佳的實踐和工藝。關(guān)鍵的知識體系包括ISPE 方案例如GAMP（《良好自動化生產(chǎn)規(guī)范》）和PQLI（《產(chǎn)品質(zhì)量生命周期實現(xiàn)》）（見參考文獻8、17、18、附件5）以及參考文獻中列舉的其他內(nèi)容。

表 4.3：主題專家的典型領(lǐng)域

1.4.2       質(zhì)量部門的角色和職責(zé)

質(zhì)量部門應(yīng)是法規(guī)機構(gòu)和企業(yè)的質(zhì)量管理體系的需求、實現(xiàn)、控制、審計方面的主題專家（SME）。作為法規(guī)和質(zhì)量需求的主題專家（SME），質(zhì)量部門負責(zé)管理與產(chǎn)品的安全性、含量、同一性、藥效、質(zhì)量以及相關(guān)數(shù)據(jù)和文件的完整性相關(guān)的工藝和產(chǎn)品需求、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程的批準(zhǔn)。

本指南為專注于質(zhì)量保證的質(zhì)量部門主題專家（SME）提供支持，并非為調(diào)試與確認(rèn)文件提供質(zhì)量控制。關(guān)于調(diào)試和調(diào)試過程，質(zhì)量部門負有以下具體責(zé)任：

• 保證滿足工藝用戶需求（PURS）；

• 保證產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險已經(jīng)充分評估并通過系統(tǒng)和設(shè)施設(shè)計有效控制；

• 確保項目團隊有一個充分的項目質(zhì)量計劃并已執(zhí)行了GEP；

• 對所有經(jīng)過驗證的關(guān)鍵要素進行批準(zhǔn)；

• 經(jīng)過確認(rèn)的系統(tǒng)或設(shè)施的接收和放行。

質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與：

• PURs 的編制、審核和批準(zhǔn)；

• 調(diào)試和確認(rèn)計劃、項目質(zhì)量計劃或類似文件的審核和批準(zhǔn)；

• 參與并批準(zhǔn)最終的質(zhì)量風(fēng)險評估以及相關(guān)的關(guān)鍵要素和接受標(biāo)準(zhǔn)列表；

• 對供應(yīng)商供應(yīng)能力的評估和批準(zhǔn)-包括決定由供應(yīng)商來執(zhí)行調(diào)試和/或提供作為證據(jù)的用于確證關(guān)鍵要素的文件；

• 設(shè)計批準(zhǔn)審核報告（也被稱為設(shè)計確認(rèn)）的批準(zhǔn)；

• 當(dāng)關(guān)鍵要素與已批準(zhǔn)的設(shè)計或接受標(biāo)準(zhǔn)不一致時策略選擇的決議和批準(zhǔn)；

• IQ和OQ驗證總結(jié)的審核和批準(zhǔn)以及PQ方案和報告的前后批準(zhǔn)；

• 保證項目遵守適當(dāng)?shù)腉MP法規(guī)和公司質(zhì)量方針；

• 系統(tǒng)和設(shè)施包含關(guān)鍵要素適用于預(yù)期用途（確認(rèn)）的最終批準(zhǔn)和核實。

工程師是關(guān)于工藝設(shè)備、系統(tǒng)以及自動化的設(shè)計、安裝、調(diào)試、檢查和測試的細節(jié)方面的主題專家（SME）。工程師同樣理解系統(tǒng)的功能。工程師應(yīng)知道能夠滿足性能需求的操作參數(shù)。應(yīng)允許工程師“擁有”并管理整個調(diào)試與確認(rèn)（調(diào)試和確認(rèn) ）過程直到PPQ（工藝性能確認(rèn)）。

工程師同樣是項目中關(guān)于對不同設(shè)計方案評估以及偏離技術(shù)規(guī)范的偏差管理的主題專家（SME）。

工程是一個廣泛的術(shù)語，包括如下工程學(xué)科：機械、電氣、土木、化工工程、儀表、軟件和自動化系統(tǒng)、空調(diào)。以下崗位對內(nèi)部的工程部門或外部服務(wù)供應(yīng)商均同樣適用：

• 需求-主要負責(zé)常規(guī)的用戶需求以及設(shè)計如何執(zhí)行。

• GEP-工程負責(zé)建立應(yīng)用在整個項目生命周期內(nèi)的工程方法和標(biāo)準(zhǔn)，來提供適當(dāng)?shù)摹⒕哂谐杀拘б娴慕鉀Q方案。工程應(yīng)確保在設(shè)計階段即建立質(zhì)量的保證。

• 變更管理-工程應(yīng)開發(fā)或識別工程變更管理(ECM)流程以便于在設(shè)計和調(diào)試活動中加以應(yīng)用。

• 風(fēng)險評估和設(shè)計批準(zhǔn)審核報告 - 可能有進一步的設(shè)計審核，例如：對工程變更管理（ECM）來說 - 工程有助于開發(fā)和實施風(fēng)險評估。

• 調(diào)試和確認(rèn)計劃 - 工程與其他SMEs（包括質(zhì)量部門）有共同的責(zé)任開發(fā)、起草并批準(zhǔn)計劃來執(zhí)行驗證活動和生成驗證文件（如適用）。

• 調(diào)試和確認(rèn)執(zhí)行 - 工程可能會負責(zé)起草和/或批準(zhǔn)調(diào)試和確認(rèn)測試方案、報告和文件。其他情況，這些職責(zé)也可能歸屬于下文所述的調(diào)試和確認(rèn)團隊。在任何情況下，在系統(tǒng)是否按設(shè)計來建設(shè)和調(diào)試方面，工程均應(yīng)是SME。

• 文件 - 工程負責(zé)提供的文件包括一套完整的項目工程規(guī)范，根據(jù)需要幫助調(diào)試和確認(rèn)計劃的成功交付。他們應(yīng)通過為預(yù)期用途的適用性是否適當(dāng)提供技術(shù)審核，來為所需的確認(rèn)文件的質(zhì)量部門批準(zhǔn)提供支持。

在傳統(tǒng)的調(diào)試與確認(rèn)項目的組織機構(gòu)的核心崗位就是調(diào)試與確認(rèn)團隊或調(diào)試與確認(rèn)執(zhí)行團隊。根據(jù)組織機構(gòu)的執(zhí)行和偏好，這些團隊由具備如下知識的不同人員組成：

• 質(zhì)量系統(tǒng)

• 工程參與

• 系統(tǒng)操作

• 法規(guī)要求

• 文件規(guī)范

除了實際的建設(shè)和安裝活動外，調(diào)試與確認(rèn)小組通常幫助調(diào)試與確認(rèn)活動的各個方面，從需求的界定到驗證試驗與檢驗的文件編制。

本部分指南內(nèi)容描述各種工程和調(diào)試與確認(rèn)崗位一體化在直接利用調(diào)試文件以及缺乏需要的正式的IQ\OQ方案時的好處。這種方式可以提供短期和長期的優(yōu)勢，包括：

• 短期來講，通過明確責(zé)任和減小團隊規(guī)模提高效率；

• 為剩余的生命周期積累工藝知識和對系統(tǒng)的理解。

這種方式同樣支持了調(diào)試與確認(rèn)活動與項目進展的同步，幫助避免在項目的最后階段延期。

工程和調(diào)試與確認(rèn)團隊可以是獨立的也可以是組合的，也可以是內(nèi)部的也可由外部公司提供，但應(yīng)有足夠的能力以及足夠的主題專家（SME）執(zhí)行具體項目的崗位，例如：

• 計劃并提供資源以完成調(diào)試與確認(rèn)計劃；

• 起草和/或參與調(diào)試與確認(rèn)測試文件的批準(zhǔn)；

• 起草和/或參與調(diào)試與確認(rèn)測試報告的批準(zhǔn)；

• 執(zhí)行調(diào)試與確認(rèn)測試以及數(shù)據(jù)文件的檢查和接受；

• 與工程共同處理偏離規(guī)范的偏差，與質(zhì)量部門共同處理偏離關(guān)鍵要素和標(biāo)準(zhǔn)的偏差；

• 按照系統(tǒng)交付日期和系統(tǒng)有效性相關(guān)的項目時間表安排活動以執(zhí)行測試。

• /最終用戶

最終用戶是指調(diào)試與確認(rèn)活動之后負責(zé)操作和維護設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)施的人員或團隊。最終用戶同樣是主題專家（SME）并且對界定工藝或系統(tǒng)的預(yù)期用途和相關(guān)需求起著關(guān)鍵作用。對于某些項目，最終用戶可以由委派或受委托的組織機構(gòu)代表。

例如：

一個新的生產(chǎn)工藝將由一個現(xiàn)場運作小組來執(zhí)行和管理；但是，根據(jù)工藝、包括系統(tǒng)和設(shè)施的驗證目的，作為履行工藝“所有者”職能的部門，生產(chǎn)科技（MS&T）部門針對該新工藝的知識，其基礎(chǔ)是最好的。

針對“最終用戶”崗位和職責(zé)的變化很寬泛；然而，為了完成基于科學(xué)和風(fēng)險的調(diào)試與確認(rèn)，需要最終用戶參與許多日?；顒樱?/p>

• 工藝用戶需求的審核及批準(zhǔn)（在最低程度下）；

• 參與及批準(zhǔn)質(zhì)量風(fēng)險評估；

• 批準(zhǔn)設(shè)計批準(zhǔn)審核報告，確認(rèn)滿足用戶需求；

• 批準(zhǔn)最終的驗收和放行證明。

風(fēng)險評估主導(dǎo)人員的崗位是為了能夠讓主題專家（SMEs）團隊有效的使用其知識和判斷以及執(zhí)行風(fēng)險評估。本指南推薦使用“獨立”的主導(dǎo)人員（一個不參與風(fēng)險評估的主題專家（SME））。

風(fēng)險評估主導(dǎo)人員可以是一個調(diào)試與確認(rèn)項目小組的非技術(shù)人員，專注于風(fēng)險評估活動，也可以是相關(guān)學(xué)科之一的具備適當(dāng)?shù)募寄芎徒?jīng)驗的成員，他們不需要在接下來的過程中作為一個SME。

為了提供有效的主導(dǎo)，風(fēng)險評估主導(dǎo)人員最好有以下的經(jīng)驗：

• 主題專家（SME）水平的風(fēng)險評估工具和方法的知識；

• 對人員經(jīng)驗的理解和識別以及對產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的理解和識別；

• 對組織機構(gòu)執(zhí)行風(fēng)險評估的文化的理解，包括：

- 風(fēng)險評估活動的經(jīng)驗；

- 不同功能團隊之間的合作或緊張水平；

- 責(zé)任管理的一般風(fēng)險容忍度。

風(fēng)險評估主導(dǎo)人員應(yīng)能夠：

• 將風(fēng)險評估小組集中在接下來的場景中；

• 維持討論和決策的平衡；

• 當(dāng)過度依賴于與理性分析對立的主觀影響和情感，或如Finucane、Peters等人（注釋2）在“影響和原因之舞”中闡述過的一樣，缺乏情緒和感覺導(dǎo)致分析過度（只有數(shù)字）時，擔(dān)任“預(yù)警信號”的角色。

注釋2：Finucane, M.L., Peters, E., and Slovic, P. (2003).判斷與決策：影響和原因之舞。In S.L. Schneider and J.Shanteau (Eds.).對判斷與決定的研究的新興觀點。327 - 327 頁。英國劍橋：劍橋大學(xué)出版社（參考文獻19，附件5）。

若想進一步了解風(fēng)險評估的科學(xué)技術(shù)，見本指南第五章。

1.5       確證文件規(guī)范

文件規(guī)范應(yīng)用于對保證項目成功和GMP符合性均有重大影響的項目，也應(yīng)用于對保證項目效率、成本效益以及未來的系統(tǒng)生命周期成本有重大影響的項目。決定需要文件化的詳細程度水平、在生命周期的哪個節(jié)點、包括全部文件需要誰來審查和/或批準(zhǔn)，均需要詳細的計劃和討論。

本節(jié)內(nèi)容旨在提供指南：如何處理文件使之符合需求的同時，既避免產(chǎn)生不必要的或重復(fù)的文件，也不會因為非增值的批準(zhǔn)需求而增加必要的文件負擔(dān)。

本節(jié)中描述的文件標(biāo)準(zhǔn)可以參考“良好文件管理規(guī)范”（GDP）。

1.5.1       最低文件標(biāo)準(zhǔn)

一個組織機構(gòu)的文件實踐要求應(yīng)進行定義并概述實施的最低記錄標(biāo)準(zhǔn)。記錄相關(guān)的人員應(yīng)當(dāng)在其完成任何文件之前對文件的要求進行培訓(xùn)。代表性的，將GDP 的要求在一個針對所有組織機構(gòu)的SOP 或政策文件中闡明，不需要再單獨為調(diào)試與確認(rèn)項目重新創(chuàng)建或修改。最低標(biāo)準(zhǔn)可以包括：

• 記錄應(yīng)清晰、準(zhǔn)確、完整。

• 詳細程度的級別應(yīng)允許具備足夠能力的技術(shù)人員（SMEs）來確證檢查和測試得到正確執(zhí)行，結(jié)果一致，符合接受標(biāo)準(zhǔn)。

• 所有的結(jié)果均應(yīng)當(dāng)充分記錄。

• 意外事件/結(jié)果也應(yīng)當(dāng)記錄，當(dāng)問題不能立即解決時，還應(yīng)當(dāng)包括確定的糾正措施。

• 每種類型文件的批準(zhǔn)前/批準(zhǔn)后均有明確的最低條款和條件。

• 對完成編寫問題、執(zhí)行糾正/刪除等的要求，應(yīng)當(dāng)定義并堅持。

• 進入任何相關(guān)的不符合或偏差程序和形式的指示。

• 任何抄寫的數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)由雙人復(fù)核，數(shù)據(jù)匯總或計算也應(yīng)當(dāng)雙人復(fù)核。

所有的支持文件，各自的SME應(yīng)監(jiān)督完成適當(dāng)?shù)膶嵺`來確保文件與目的一致，這些實踐包括：

• 文件產(chǎn)生過程和模板管理的審核；

• 文件起草者的適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和經(jīng)驗；

• 外來文件的審核和批準(zhǔn)。

已批準(zhǔn)的文件應(yīng)當(dāng)對其進行版本控制。

對由于工程變更管理（ECM）途徑引起的對已批準(zhǔn)的設(shè)計圖紙和標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)試以及確證文件的變更也應(yīng)當(dāng)由SME進行評估。由于通常這些文件仍然由原審批人員進行批準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)在文件中保留修訂歷史來提供可追溯性。

認(rèn)為影響質(zhì)量關(guān)鍵屬性的變更必須通知質(zhì)量部門，并應(yīng)通知其他適當(dāng)?shù)腟ME 以及調(diào)試與確認(rèn)小組成員。對由SME批準(zhǔn)的文件的變更需要由相同領(lǐng)域的SME來重新批準(zhǔn)。質(zhì)量部門之前批準(zhǔn)過的文件變更后必須仍然由質(zhì)量部門進行批準(zhǔn)。

重要文件如主計劃應(yīng)當(dāng)提供一個變更歷史的章節(jié)以便于追溯。

供應(yīng)商和服務(wù)提供商在投標(biāo)談判期間也應(yīng)當(dāng)同意這些文件變更管理程序。

1.5.3        “紅線”文件的使用

在有較大數(shù)量的變更的情況下，例如：在一個P&ID圖或SOP中，可以手工將這些變更添加到原始文件中，簽名、注明日期、并受控。然后，在適當(dāng)?shù)臅r候，這些紅線文件可以在文件的下一個版本中體現(xiàn)并重新批準(zhǔn)。

作為“主”文件，直到升級為下一個版本前，紅線文件/圖紙的標(biāo)識、受控和存檔是非常重要的。紅線文件的受控副本可以交付SME 用于審核和批準(zhǔn)或調(diào)試與確認(rèn)測試計劃的執(zhí)行。

1.5.4       文件修改

微小變更，例如打印錯誤或問題錯誤，可以在文件上手工修正后簽修正人員姓名（根據(jù)公司文件的要求）及修改日期。一些公司在修改不正確的問題時，還要添加一個簡短的描述或理由，目的是澄清和記錄變更的原因。

1.5.5       文件職責(zé)分配矩陣

接下來的職責(zé)、批準(zhǔn)、咨詢、通知(或“RACI”(Responsible 負責(zé)、Accountable 批準(zhǔn)、Consult 咨詢、Inform 通知，責(zé)任分配矩陣))矩陣是不同的調(diào)試與確認(rèn)文件元素管理的一個舉例。實際的文件生命周期的要求應(yīng)通過規(guī)程和/或項目計劃來定義，如表4.4 所示。

表4.4

1.5.6       調(diào)試與確認(rèn)期間糾正措施跟蹤或CAPA系統(tǒng)的使用

對任何質(zhì)量管理系統(tǒng)來說，確保糾正和預(yù)防措施的記錄、審核和批準(zhǔn)都是非常關(guān)鍵的。在項目生命周期內(nèi)，保持糾正措施的需求和各種行動執(zhí)行的可追溯性，是成功完成工業(yè)生產(chǎn)和任何后續(xù)監(jiān)管的審核或檢查的基本。

制藥公司使用“糾正和預(yù)防措施”（CAPA）系統(tǒng)對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的不符合項和偏差進行正式調(diào)查以及跟蹤。組織機構(gòu)可使用基于CAPA系統(tǒng)的這些來管理由調(diào)試與確認(rèn)事件引起的不符合項。組織機構(gòu)可能更加傾向于使用調(diào)試與確認(rèn)查核表來跟進調(diào)試與確認(rèn)中的問題。當(dāng)決定使用CAPA系統(tǒng)時需要考慮的要點包括：

在預(yù)期執(zhí)行時，一旦有問題的商業(yè)化生產(chǎn)用設(shè)施或系統(tǒng)沒有接受或放行，調(diào)試與確認(rèn)的“失敗”不能對實際產(chǎn)品造成影響。

CAPA 系統(tǒng)若“負擔(dān)”太多微小或不重要的調(diào)試和確認(rèn)“不符合項”，只會擾亂CAPA系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)跟蹤的對質(zhì)量起關(guān)鍵影響的事件。

對IQ\OQ及PQ中的問題進行跟蹤，本指南建議慎重的使用正式的CAPA系統(tǒng)。下面列出的問題，可用于將能夠在項目文件中記錄、追蹤、關(guān)閉的項與那些應(yīng)當(dāng)在組織機構(gòu)的正式CAPA 規(guī)程中進行調(diào)查和跟蹤的項分開：

• 該有問題的事件是否有潛在的可能會對任何已在生產(chǎn)中使用的設(shè)施或系統(tǒng)或已放行的產(chǎn)品產(chǎn)生影響？

• 該有問題的事件有潛在的可能是“系統(tǒng)性”的 - 換言之 - 它代表一個潛在的質(zhì)量體系缺陷嗎（例如培訓(xùn)不充分）會在未來導(dǎo)致類似事件再次發(fā)生？

• 該有問題的事件是否需要一個文件化的調(diào)查來確定原因和/或必須的糾正措施？

當(dāng)以上所有問題的回答均為“否”時，建議將問題的糾正和關(guān)閉放于項目的特定文檔中，如測試報告、IQ / OQ 總結(jié)等等。質(zhì)量部門對這些文件驗收和放行的批準(zhǔn)同樣地可以視為對“不符合項”文檔的接受。若想了解更多關(guān)于調(diào)試和確認(rèn)不符合項的信息，見本指南第二章。

1.6       供應(yīng)商問題及供應(yīng)商文件的使用

對供應(yīng)商文件的討論涉及到驗證證明文件的使用，不涉及供應(yīng)商的遴選過程。對供應(yīng)商的選擇不在本指南的討論范圍內(nèi)。對供應(yīng)商評估的討論可以集中到供應(yīng)商選擇的團隊，或者為了進行調(diào)試與確認(rèn)策劃而組成一個單獨的活動。

使用供應(yīng)商文件時為了避免重復(fù)和多余，驗證活動沒有直接鏈接到QRM或基于風(fēng)險的調(diào)試與確認(rèn)方法上。這樣做可以在低成本，短時間的條件下實現(xiàn)GMP 的符合性，當(dāng)把這些資源用于其他的關(guān)鍵質(zhì)量活動時，可以間接的提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

用于驗證的供應(yīng)商文件的使用要求，文件的投入和正式程度與產(chǎn)品質(zhì)量和病人安全程度相適應(yīng)。質(zhì)量部門應(yīng)對供應(yīng)商評估進行審核，并確認(rèn)支持預(yù)期用途適用性的驗證可以使用的供應(yīng)商文件的范圍。該審核和確認(rèn)應(yīng)盡可能快的實施。

1.6.1       供應(yīng)商評估

應(yīng)進行一個預(yù)先的驗證或供應(yīng)商評估以評估供應(yīng)商的QMS的穩(wěn)健性。旨在提供對供應(yīng)商能力的優(yōu)勢與不足的了解，并提供一個機會進行調(diào)整，或者如果有必要，增加額外的程序或控制。

在決定項目具體的供應(yīng)商評估（以及驗證（如適用））策略時應(yīng)采用基于風(fēng)險的方法。

需要考慮的問題包括：

• 供應(yīng)商及時能力和項目管理能力，根據(jù)以往經(jīng)驗

• 供應(yīng)商的前期知識和經(jīng)驗，根據(jù)參考文件

• 供應(yīng)商QMS（如有）及其在日常工作中的應(yīng)用

• 供應(yīng)商對GEP 的應(yīng)用或與之相當(dāng)?shù)钠渌麑嵺`

• 提供的設(shè)備或設(shè)施的預(yù)期用途

• 提供的設(shè)備或設(shè)施的復(fù)雜程度和關(guān)鍵程度

• 設(shè)備的創(chuàng)新以及供應(yīng)商的功能驗證的能力

• 預(yù)計（調(diào)試與確認(rèn)項目）供應(yīng)商數(shù)據(jù)和信息的使用

總之，打算用來驗證關(guān)鍵要素（以及這些方面相對應(yīng)的關(guān)鍵性）的供應(yīng)商數(shù)據(jù)的利用程度越高，在供應(yīng)商評估中需羅列的正式程度越高。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)批準(zhǔn)關(guān)鍵要素的驗證證據(jù)以及協(xié)商以保證可接受性是被推薦的。

1.6.2       供應(yīng)商確認(rèn)策略

有幾種進行供應(yīng)商評估的方法（注釋 3），例如：

注釋 3：舉例，ISPE GAMP? 指南（參考文獻8 及17，附件5）

供應(yīng)商使用一個標(biāo)準(zhǔn)化的供應(yīng)商評估模板或問卷進行自我評估

由一個SME 或評估小組進行現(xiàn)場評估

項目產(chǎn)生的任何正式評估，均可以根據(jù)供應(yīng)商的最近狀態(tài)、使用歷史、上次審核結(jié)果、供應(yīng)商提供信息的關(guān)鍵程度的缺乏或其他文件以及質(zhì)量部門批準(zhǔn)的理由而決定放棄。

采取的方法的決策和依據(jù)可以通過調(diào)試和確認(rèn)計劃或一個單獨的活動來進行記錄和批準(zhǔn)。這可以是業(yè)主組織機構(gòu)的QMS規(guī)程和常規(guī)程序的一部分。

1.6.3       供應(yīng)商培訓(xùn)

除了（與供應(yīng)商進行）項目溝通和質(zhì)量要求之外，還應(yīng)為供應(yīng)商人員提供培訓(xùn)。這些培訓(xùn)的要求應(yīng)當(dāng)在供應(yīng)商評估中確定。關(guān)鍵領(lǐng)域的培訓(xùn)包括：

• 在其日常工作中，最終用戶的QMS 要求的應(yīng)用

• GMP 培訓(xùn)（如適用）

• 培訓(xùn)記錄的重視和維護

• 文件版本控制

• 可接受的文件實踐和規(guī)程

• 工程變更管理或項目規(guī)程（機械和自動化，包括軟件）

• 不符合以及偏差管理程序

• 業(yè)主現(xiàn)場具體的安全、質(zhì)量、商業(yè)限制和要求（現(xiàn)場的供應(yīng)商人員）

• 專業(yè)工作培訓(xùn)

團隊成員接手特殊崗位，如風(fēng)險評估主導(dǎo)人員、SME 審核、利益相關(guān)者等，要進行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，應(yīng)當(dāng)仔細的進行計劃和安排以確保有足夠的專業(yè)技能資源，能夠滿足項目進度。

1.6.4       要求、范圍、和交付物的溝通

項目組應(yīng)當(dāng)確保各方可以有效地溝通基本的項目需求，包括內(nèi)部的溝通和外部的溝通。這些需求應(yīng)當(dāng)依據(jù)良好文件實踐和主題形成文件，來進行適當(dāng)?shù)陌姹究刂坪妥兏芾?。除整體項目需求的具體條款外，做為最低要求，應(yīng)通知參與該項目的第三方/供應(yīng)商，包括：

• 其具體的工作范圍

• 具體的交付，包括其工作范圍內(nèi)包含的測試和文件

• 對其工作和交付的質(zhì)量保證要求

• 應(yīng)用的項目控制

• 交付的時間表 - 包括用于審核和更新的文件交付和訂貨至交貨的時間

根據(jù)項目的規(guī)模，這些內(nèi)容可以在一個單獨的文檔中，或在幾個項目計劃、程序或標(biāo)準(zhǔn)中詳細描述。應(yīng)確認(rèn)這些信息內(nèi)容已經(jīng)得到理解，并對用于意見交換和/或會議的計劃表規(guī)定的條款進行確認(rèn)，以提供闡述，并確定得到領(lǐng)悟。

從項目風(fēng)險角度，以及幫助保證質(zhì)量從一開始即“建立”，在整個生命周期內(nèi)，均應(yīng)該安排監(jiān)督、檢查或監(jiān)控工作范圍和相關(guān)的交付成果。

1.6.5       非GMP供應(yīng)商的使用

評估、質(zhì)量保證計劃、和/或供應(yīng)商質(zhì)量計劃的應(yīng)用，提供了接受或拒絕供應(yīng)商或確定哪些位置應(yīng)提供額外的資源以保證成功的一種手段。供應(yīng)商提供給客戶的大部分的產(chǎn)品和服務(wù)可能是在非GMP 環(huán)境中操作的。其“質(zhì)量管理體系'的維護可以是一個不常見的或非正式的實踐。

缺陷應(yīng)在其早期發(fā)現(xiàn)，并建立適當(dāng)?shù)闹С执胧┮詭椭峁┍匾男枨蟆?/p>

缺陷識別后，應(yīng)盡快實施額外的控制和資源。供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)支持這種做法，并獲得他們（供應(yīng)商）的同意。設(shè)計用來降低風(fēng)險的額外控制措施，可包括：

• 供應(yīng)商培訓(xùn)和指導(dǎo)

• 額外的審核和批準(zhǔn)

• 額外的供應(yīng)商審計

• 參與/見證設(shè)計、制造和測試中的關(guān)鍵步驟

• 第三方服務(wù)提供商支持

• 在設(shè)計、制造和測試的關(guān)鍵階段期間，在供應(yīng)商的組織機構(gòu)內(nèi)加入客戶的人員

• 在調(diào)試與確認(rèn)計劃中，增加額外的業(yè)主測試來彌補供應(yīng)商生成的測試文件中的缺陷部分。

在調(diào)試和確認(rèn)中應(yīng)用風(fēng)險管理（1）介紹

在調(diào)試和確認(rèn)中應(yīng)用風(fēng)險管理（2）基本原則

在調(diào)試和確認(rèn)中應(yīng)用風(fēng)險管理（3）調(diào)試與持續(xù)改進

在調(diào)試和確認(rèn)中應(yīng)用風(fēng)險管理（5）：質(zhì)量風(fēng)險管理

在調(diào)試和確認(rèn)中應(yīng)用風(fēng)險管理