皮疹可以作為評價靶向藥臨床療效的觀察指標，但必要的患者教育、預防措施和治療干預，將有利于患者順利完成治療。

作者丨李萬禎

來源丨醫(yī)學界腫瘤頻道

腫瘤治療除了傳統(tǒng)的手術、放療、化療三大治療手段外，分子靶向治療在近 10 年來發(fā)展迅速，因其具有較好的分子選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷，目前在肺癌、大腸癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等得到廣泛應用，并且取得可喜的療效。

雖然分子靶向藥的不良反應較細胞毒抗腫瘤藥物明顯減輕，但仍有部分突出的反應，其中皮疹尤為常見，影響患者醫(yī)從性，導致部分患者因此而終止靶向藥物治療。

看看分子靶向藥發(fā)生皮疹有多常見？

分子靶向藥出現(xiàn)的皮疹，多呈粉刺或痤瘡樣，主要位于皮脂腺分布的部位，即顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時間為治療后 1-2 周，常在第 3-4 周達到頂峰，可以自愈或再現(xiàn)，具有可逆性，并隨治療終止而消失。

分子靶向藥會出現(xiàn)明顯的皮疹，主要集中在 EGFRIs 及部分單克隆抗體。據(jù)有關數(shù)據(jù)統(tǒng)計：吉非替尼的皮疹發(fā)病率為 44%，厄洛替尼為 75%，伊馬替尼為 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔單抗、利妥昔單抗等也有 10% 左右發(fā)病率。

根據(jù)CTCAE V4.0皮疹（痤瘡樣皮疹/斑丘疹）分級

1級：丘疹和膿包/斑丘疹小于 10% 體表面積，伴有或不伴有癥狀（瘙癢、敏感、發(fā)熱等）；

2級：丘疹和膿包/斑丘疹 10%-30% 體表面積，伴有或不伴有癥狀，有心理障礙，影響工具性日常工作；

3級：丘疹和膿包/斑丘疹大于 30% 體表面積，伴有或不伴有癥狀，個人處理能力受限，需口服抗生素等藥物；

4級：丘疹和膿包覆蓋在任何體表面積，伴有或不伴有癥狀，需服用抗生素等藥物，危及生命；

5級：死亡。

（摘自 表皮生長因子受體抑制劑引起的皮膚不良反應中國臨床治療共識 王潔）

分子靶向藥為什么會導致皮疹？

目前分子靶向藥導致皮疹的病因及發(fā)生機制尚未明確。

通常認為對濾泡以及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路受干擾是關鍵的原因；EGFRIs 治療可增加調節(jié)炎癥、凋亡、黏附相關基因的表達；免疫組化研究發(fā)現(xiàn) EGFRIs 治療可抑制基底角質化細胞中 EGFR 磷酸化，并減少 MAPK 的表達，從而導致角質化細胞的生長抑制、提前分化及異常遷移，致使炎癥細胞化學誘導物的釋放，誘導白細胞積聚，進而釋放蛋白酶類導致角質化細胞凋亡。

靶向藥治療出現(xiàn)的皮疹越嚴重，可能提示療效越好

先總結以下幾組關于靶向藥治療出現(xiàn)的皮疹與臨床療效的觀察研究。

1. 一組厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱治療胰腺癌的 III 期臨床研究顯示，有皮疹組比無皮疹組總生存更長（HR=0.74，P<0.05）；出現(xiàn) 0、1="" 級和="" 2="" 級及以上的皮疹的中位生存期分別為="" 5.3="" 個月、5.8="" 個月及="" 10.5=""><0.05），一年生存率分別為 16%、9%及=""><0.01）。一組 vandetanib="" 聯(lián)合吉西他濱治療進展及晚期胰腺癌研究中也顯示了出現(xiàn)="" 0-1="" 級皮疹組、2="" 級以上的皮疹組的總生存期分別為="" 11.92="" 個月、7.76=""><>

2. 一組厄洛替尼治療 57 例晚期 NSCLC 的 Ⅱ 期臨床研究顯示，0 度皮疹患者的中位生存期為 1.5 個月，I 度及 2～3 度皮疹的中位生存期分別為 8.5 個月及 19.6 個月（P<0.05）。兩組 iii="" 期臨床研究，一組是厄洛替尼單藥治療非小細胞肺癌的研究中顯示，對比無皮疹，1="" 級皮疹和="" 2="" 級皮疹的總生存期的風險比（hr）分別為="" 0.41="" 和=""><0.001），1 級皮疹和="" 2="" 級皮疹的無進展生存期的風險比（hr）分別為="" 0.35="" 和=""><0.001），另一組是厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的 iii="" 期研究中，對比無皮疹，出現(xiàn)="" 2="" 級及以上皮疹的總生存期的風險比（hr）為=""><0.001），出現(xiàn) 2="" 級及以上皮疹的無進展生存期的風險比（hr）為=""><>

3. 最近一項納入 33 個 EGFR-TKI 治療非小細胞肺癌（n=6798）的臨床研究的 meta 分析顯示，治療后出現(xiàn)皮疹組的客觀緩解率（RR=3.28，P<><><>

4. 比較西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康與西妥昔單抗單藥治療轉移性 CRC 的關鍵性隨機 Ⅱ 期試驗中，西妥昔單抗治療后出現(xiàn)皮膚反應的患者有效率顯著高于未出現(xiàn)皮膚反應的患者（聯(lián)合組 25.8％ VS 6.3％，P=0.0005。單藥組 13.0％ vs 0％）。

通過上述多組臨床研究足以證實皮疹的出現(xiàn)及其程度可能是靶向藥治療臨床獲益的標志，皮疹越嚴重，可能提示療效越好。顯然，并不能認為無皮疹意味著治療無效。

出現(xiàn)皮疹，可以怎樣治療？

雖然說靶向治療后出現(xiàn)皮疹可能提示療效好，但畢竟也會影響患者生活，嚴重者可能會導致靶向藥治療中斷，因此有效治療干預措施才能為靶向藥治療保駕護航。（以下圖文參考EGFRIs相關皮膚不良反應中國臨床治療指導原則）

患者教育及預防，不容忽視

患者教育

① 加強與患者的溝通交流，用藥前醫(yī)護人員即應告之可能發(fā)生的皮膚不良反應。

② 正確解釋皮疹嚴重程度與生存獲益的關系，增強患者正確應對皮膚不良反應的信心。

③ 指導患者采取正確的預防措施。

預防措施

① 囑患者減少日曬時間。注意避光，以免加重暴露日光部分的皮疹。

② 每天保持身體清潔及干燥部位皮膚的濕潤。沐浴后涂溫和的潤膚露或硅霜、維生素E軟膏以預防皮膚干燥，勿接觸堿性和刺激性強的洗漱用品。

③ 建議使用 SPF>18 的廣譜防曬用品。

④ 預防性用藥：一些前瞻性隨機對照試驗指出，四環(huán)素類制劑可明顯減輕皮疹嚴重程度及主觀癥狀；預防性干預（皮膚濕潤、防陽光、1% 氫化可的松軟膏外用和強力霉素 100mg Bid 口服）可明顯減少 2 級及以上皮疹的發(fā)生率及延遲出現(xiàn)時間。（僅供參考）

分子靶向藥開辟了一條癌癥治療新途徑，亦取得了癌癥治療的革命性進展，然而治療出現(xiàn)的不良反應，如皮疹（最常見），影響了患者生活質量。皮疹可以作為評價臨床療效的觀察指標，但必要的患者教育預防，及適當?shù)闹委煾深A，有利于患者順利完成靶向藥治療。

參考文獻：

1.Kleeff J,Michl P.Targeted therapy of pancreatic cancer: biomarkers are needed[J].The Lancet. Oncology ，2017, 18（4）：421-422

2.G Middleton，DH Palmer，W Greenhalf，P Ghaneh，R Jackson.Vandetanib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma （ViP）： a prospective, randomised, double-blind, multicentre phase 2 trial[J].Lancet Oncology, 2017, 18（4） , 486-499.

3.B Wacker，T Nagrani，J Weinberg，K Witt，G Clark.Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies.Clinical Cancer Research, 2007, 13（13）：3913-21

4.Hong-bing Liu,Ying Wu,Tang-feng Lv,Yan-wen Yao,Yong-ying Xiao,Dong-mei Yuan,Yong Song.Skin Rash could Predict the Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor and the Prognosis for Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Plos One, 2013, 8（1）：e55128

5.T Kozuki.Skin problems and EGFR-tyrosine kinase inhibitor[J].Japanese Journal of Clinical Oncology, 2016, 46（4）：291.

6.Moore MJ,Goldstein D?,Hamm J?,al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J].,Journal of Clinical Oncology.2007, 25（15）：1960-1966.

7.王潔，張力，周彩存，孫燕。表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮膚不良反應中國臨床治療指導原則（第三稿）。中國腫瘤內科大會， 2008.

8.賈守薇，劉韜，黃紅兵。分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應及其處理對策[J].《腫瘤藥學》，2014（1）：2-9.

（本文為醫(yī)學界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉載需經授權并標明作者和來源。）