編者語：我們微信公眾號(hào)發(fā)布了多篇案例揭秘,每一篇翻譯稿都凝結(jié)了同行的汗水，內(nèi)容豐富信息量大，需要大家花時(shí)間仔細(xì)閱讀和品味。其中本文翻譯者曾經(jīng)給你大家分享過（點(diǎn)擊可跳轉(zhuǎn)）【案例揭秘】通過微粉化或納米級(jí)非諾貝特的體外生物相關(guān)性溶出試驗(yàn)預(yù)測 血漿分布曲線，受到廣大同行的歡迎。今天給大家分享一個(gè)重磅的案例揭秘：緩控釋放包衣技術(shù)在質(zhì)子泵抑制劑口服固體劑型上的應(yīng)用：案例研究。本文來自卡樂康公司公開發(fā)表的文章。通過本文大家不僅可以了解下雷貝拉唑鈉，蘭索拉唑和埃索美拉唑鎂使用的緩控釋包衣技術(shù)。仔細(xì)閱讀你還會(huì)有其他的發(fā)現(xiàn)和 啟示。緩控釋技術(shù)的秘密有待你去探索和研究，感謝翻譯者的奉獻(xiàn)，同時(shí)也感謝其他同行對本文中專業(yè)詞匯的校對。歡迎各位同行一起來探討。原文出處見下面截圖

案例研究：緩控釋放包衣技術(shù)在質(zhì)子泵抑制劑的口服固體劑型上的應(yīng)用

Shahrzad Missaghi, Cara Young, Kurt Fegely and Ali R. Rajabi-Siahboomi

美國卡樂康公司

摘要：

背景：將質(zhì)子泵抑制劑（PPI）制成口服固體劑型是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)樗幬锓肿釉谒嶂惺遣环€(wěn)定的。本研究的目的是評(píng)估三種PPI藥物（即雷貝拉唑鈉，蘭索拉唑和艾美拉唑鎂）的不同制劑策略（單片和多顆粒），使用緩控釋放膜包衣技術(shù)。方法：雷貝拉唑鈉核心片劑采用有機(jī)濕法制粒法制備。用離心造丸技術(shù)與小丸上藥技術(shù)，分別在蔗糖丸芯上包藥物層以制得蘭索拉唑和埃索美拉唑鎂多顆粒（含藥）糖丸，然后對該多顆粒微丸進(jìn)行隔離層包衣，隨后用雅克宜（Acryl-EZE），水性丙烯酸腸溶系統(tǒng)進(jìn)行腸溶層包衣。然后將多顆粒填充到膠囊中。評(píng)價(jià)最終劑型的物理性質(zhì)，采用體外溶出度測試在藥典方法酸性介質(zhì)中，0.1N HCl（pH 1.2）和中間pH，乙酸鹽緩沖液（pH 4.5），以及pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行。在加速條件（40℃/ 75％相對濕度）儲(chǔ)存3個(gè)月后評(píng)價(jià)緩控釋放劑型的穩(wěn)定性。結(jié)果：所有劑型在酸性條件下中表現(xiàn)出優(yōu)異性能。在進(jìn)入腸道前得到保護(hù)，隨后在其各自的緩沖介質(zhì)中快速釋放。此外，緩控釋放劑型在加速穩(wěn)定條件下保持穩(wěn)定3個(gè)月。結(jié)論：結(jié)果表明，雅克宜Acryl-EZE腸溶包衣系統(tǒng)在單片和多顆粒劑型的兩種介質(zhì)（0.1N HCl和乙酸鹽緩沖液pH 4.5）中都具有優(yōu)異的性能。

關(guān)鍵詞：雅克宜Acryl-EZE?;藥物分層；腸溶包衣；蘭索拉唑；多顆粒；粉末分層；雷貝拉唑

引言：

腸溶膜包衣應(yīng)用

口服固體制劑腸溶膜包衣的目的是緩控釋放。緩控釋放制劑的定義是一種給藥后用藥后能在長時(shí)間內(nèi)持續(xù)放藥以達(dá)到長效作用的劑型。

腸溶膜包衣的設(shè)計(jì)是為了抵抗胃中的弱酸環(huán)境，讓藥物在高pH值的腸液中開始溶解，崩解或釋放藥物。因此，口服固體制劑使用腸溶膜包衣的主要原因是：

1.保護(hù)制劑中的藥物免受胃酸介質(zhì)的破壞，提高活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度；

2.保護(hù)胃黏膜免受某些藥物如非甾體抗炎藥的刺激，從而減少出血或惡心的發(fā)生；

3.將藥物遞送到腸的下段用于特定位點(diǎn)的藥物傳遞或局部作用。例如：腸溶膜包衣的美沙拉嗪片劑在腸末端和結(jié)腸中發(fā)揮局部抗炎作用。

目前，大部分腸溶包衣都使用合成聚合物作為包衣層的主要部分。這些通常稱為多元酸的聚合物在結(jié)構(gòu)上帶有酸性官能團(tuán)（例如可離子化的羧基）。因此，它們的溶解度表現(xiàn)出了pH依賴性，即在pH值較低的胃酸環(huán)境中不溶解，而在pH值較高的腸液中溶解。腸溶包衣常用的幾種聚合物有：鄰苯二甲酸乙酸纖維素，偏苯三酸乙酸纖維素，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。天然聚合物如蟲膠和松香也有研究。表1列出了幾種腸溶性聚合物以及它們各自的溶解pH閾值。

表1腸溶聚合物及其閾值pH

在高溫高濕的環(huán)境下，帶有酯鍵的腸溶性聚合物可能更易于水解和降解。腸溶性聚合物的降解會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致功能性的顯著變化。

可能影響腸溶包衣制劑特性的重要因素包括以下幾個(gè)方面：

1.所使用的腸溶性聚合物的類型及pH閾值；

2.腸溶包衣的組成（聚合物，增塑劑，抗粘劑和色素）；

3.片芯的溶脹和崩解性質(zhì)，以及劑型中藥物的性質(zhì)；

4.包衣存在的缺陷，例如裂縫造成的包衣不完整；

5.包衣層的厚度；

6.體外測試條件下，溶出介質(zhì)的組成，pH值，解離度和攪拌強(qiáng)度；

7.進(jìn)食和禁食條件下的胃部環(huán)境。

腸溶包衣系統(tǒng)可應(yīng)用于各種固體基質(zhì)如晶體，顆粒，丸劑，片劑和膠囊，包括有機(jī)溶液，水溶液和水分散體。水系包衣系統(tǒng)由于在環(huán)境，毒理學(xué)和安全性等方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢引起了人們的特別關(guān)注。

因?yàn)槟c溶包衣表現(xiàn)出pH依賴性，因此這種劑型藥物的釋放和吸收受胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的影響非常大。胃腸道中存在一個(gè)pH梯度，PH從胃開始逐漸增加，在消化道從pH=1-3升至pH=4，到十二指腸pH=5-7，在回腸的遠(yuǎn)端可能達(dá)到pH=8。當(dāng)腸溶包衣制劑從胃移動(dòng)到十二指腸時(shí)，所處環(huán)境的pH值發(fā)生了顯著變化。胃腸道中的pH值存在個(gè)體差異性，包括進(jìn)食和禁食狀態(tài)，短鏈脂肪酸的存在，殘留的膽汁酸，一些疾病狀態(tài)或服用某些藥物（如抗酸劑）等因素都會(huì)影響到個(gè)體之間的差異。因此，藥物的釋放特性，體內(nèi)狀態(tài)和生物等效性總是很難預(yù)測。

研究已經(jīng)證明，劑型的形式和設(shè)計(jì)，即單一整體和多顆粒制劑可能具有不同的胃排空速率。在多顆粒系統(tǒng)制劑中，與單個(gè)腸溶包衣片相比，單獨(dú)包衣的顆粒以一種可重復(fù)的方式從胃中排空，從胃中通過的時(shí)間從0.5h到12h不等。已經(jīng)有報(bào)道，蘭索拉唑多顆粒緩控釋多制劑與腸溶片相比具有更好的吸收性能。因此，近些年來的關(guān)注焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向設(shè)計(jì)具有可重復(fù)釋藥模式的腸溶包衣的丸劑或顆粒劑。

質(zhì)子泵抑制劑:

圖1 質(zhì)子泵抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是取代的苯并咪唑（見圖1），通過減少胃酸分泌來治療酸相關(guān)的胃腸道疾病。PPI可制成片劑，膠囊劑，多顆?；蚨鄦卧鑴┫到y(tǒng)（MUPS），用于口服給藥的混懸劑以及用于靜脈注射的凍干粉針。PPI常見的延遲釋放口服固體劑型見表2。這些化合物對酸性環(huán)境非常敏感，并會(huì)發(fā)生化學(xué)分解。降解速率隨著pH值的降低而增加，因此，胃酸環(huán)境會(huì)導(dǎo)致PPI迅速分解，致使這些藥物的生物利用度降低。因此，多數(shù)PPI口服制劑都制成延遲釋放制劑，通常以腸溶包衣顆粒，片劑和多顆粒的形式為主。PPI的降解通過自身明顯的顏色變化顯現(xiàn)出來，并隨著時(shí)間的變化而變化。因此，含有酸不穩(wěn)定的PPI的口服固體制劑都是腸溶包衣的。然而，腸溶聚合物本身就是酸性的，在腸溶包衣和存儲(chǔ)的過程中，也會(huì)影響到PPI的穩(wěn)定性。多個(gè)研究表明，在腸溶包衣之前，可在PPI片芯上包一層惰性密封包衣，將PPI與腸溶包衣層分隔。密封包衣要是惰性的，能夠快速溶解或在腸溶包衣溶解時(shí)讓核心制劑快速崩解。此外，密封包衣為核心制劑提供了光滑表面和機(jī)械強(qiáng)度，從而提高了腸溶包衣的質(zhì)量。通常在芯和/或密封包衣中加入堿性成分，可以增加PPI在制造，存儲(chǔ)和胃酸環(huán)境中的穩(wěn)定性。在以下三個(gè)案例中，針對三種模型PPI（雷貝拉唑鈉，蘭索拉唑，埃索美拉唑）制劑的不同策略進(jìn)行了說明和討論。

表2 質(zhì)子泵抑制劑的緩控釋口服固體劑型。

案例研究1：20mg雷貝拉唑鈉緩控釋片（單片系統(tǒng)）

方法

片劑制備

雷貝拉唑鈉片是通過濕法制粒的方式，在高速剪切制粒機(jī)(GMX-10,Vector Corporation, Marion, IA, USA)中，使用乙醇和表3中所示的制劑制備顆粒，隨后在流化床（Flocoater FL-M-15, VectorCorporation）中干燥。加硬脂酸鎂潤滑，之后壓片(Colton Model 2216, VectorCorporation)。評(píng)價(jià)片劑的物理性質(zhì)，包括直徑，厚度，片重差異，含量均勻性，硬度(MultiCheck,Erweka, Heusenstamm, Germany)和脆碎度(VanKel, Model 10,809,Cary, NC, USA)。

表3 雷貝拉唑鈉片劑

腸溶包衣

先使用乙基纖維素/氧化鎂（1：1）在無水乙醇中的分散體在雷貝拉唑鈉片外包一層密封包衣（Saeki等），隨后使用配制的甲基丙烯酸共聚物C體系(雅克宜）Acryl-EZE93F, Colorcon, West Point, PA, USA)進(jìn)行水系腸溶包衣。這個(gè)型號(hào)的Acryl-EZE是一種干燥的分散的粉末，其中包含增塑劑，抗粘劑，中和劑，加工助劑和/或色素。兩種白衣分散體均使用低剪切混合制備。使用前，雅克宜Acryl-EZE分散體過60目篩（250 μm）（見表4）。密封包衣層理論增重（WG）1.37%，雅克宜Acryl-EZE包衣層理論增重（WGs）8%至14%，在包衣鍋中進(jìn)行(LDCS-5, Vector Corporation)。所有包衣的工藝參數(shù)如表5所示。

表4 雷貝拉唑鈉片的包衣分散液制備參數(shù)。

表5 雷貝拉唑鈉片的密封層和腸溶衣的包衣工藝參數(shù)

雷貝拉唑鈉緩控釋片的評(píng)價(jià)

在兩種不同的介質(zhì)，0.1NHCl （pH1.2）和USP乙酸鹽緩沖液（pH4.5）中測試?yán)棕惱蜮c片（n=6）的完整性，這兩個(gè)介質(zhì)分別模擬了禁食狀態(tài)下胃部的低pH值環(huán)境（pH1.2）和進(jìn)食狀態(tài)或者說PPI治療狀態(tài)的胃部環(huán)境（pH4.5）。已經(jīng)證實(shí)，PPI的多劑量方案可以使胃酸分泌減少，隨后胃部pH值升高。在這個(gè)案例研究中，將雷貝拉唑鈉片分別稱重，放置在帶有介質(zhì)的崩解儀(ErwekaZT44)中2h，之后將片劑取出，檢查膨脹和變色情況，然后將片劑表面吸干并再次稱重。計(jì)算前后的重量差值，即為介質(zhì)攝取值。使用USP溶出裝置Ⅱ(Varian Inc., Cary, NC, USA)在37 ±0.5°C，100rpm條件下評(píng)價(jià)不同WGs腸溶包衣片劑的溶出溶出特性。先將片劑放在1000 mL 0.1N HCl (pH1.2)或乙酸緩沖液(pH 4.5)中2小時(shí)，然后更換介質(zhì)為USP磷酸緩沖液(pH 7.8)。使用高效液相色譜儀(HPLC)分析(Waters Alliance 2695, UPLC,Milford, MA,USA)，使用C18柱(WatersAcquity BEH C18, 50mm × 2.1 mm × 1.7 μm)，流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液：乙腈（70:30），pH值 7.0。將雷貝拉唑鈉片（用雅克宜Acryl-EZE包衣，12%和14%增重）放置在40℃，75%相對濕度的環(huán)境中3個(gè)月考察穩(wěn)定性。

結(jié)果和討論

片劑的物理性質(zhì)，包括直徑，厚度，片重差異，含量均勻性，硬度和脆碎度的結(jié)果見表6。介質(zhì)攝取值結(jié)果見表7，通常，值小于10%表示溶解性能在可接受范圍（在酸中沒有藥物降解或釋放）。在各介質(zhì)中2h后目測觀察，沒有發(fā)現(xiàn)片劑或介質(zhì)有明顯變色的現(xiàn)象。

表6 未包衣的雷貝拉唑鈉片劑的物理性質(zhì)（20mg）。

表7 腸溶包衣雷貝拉唑鈉片劑在兩種不同介質(zhì)中不同重量增加的介質(zhì)攝取值。

溶出試驗(yàn)結(jié)果表明，利用水系丙烯酸樹脂腸溶包衣，不同的WGs值影響藥物在緩沖相中的釋放曲線，高WGs值會(huì)導(dǎo)致釋放緩慢（見圖2）。所有的片劑在兩種酸性介質(zhì)中2個(gè)小時(shí)的藥物釋放均小于10%，之后在堿性緩沖液中快速釋放（45分鐘遠(yuǎn)大于80%）。在色譜圖中未檢測到降解產(chǎn)物。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，在加速條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，雷貝拉唑緩控釋放片性質(zhì)仍然穩(wěn)定，用雅克宜Acryl-EZE 93F包衣增重分別為12%和14%的片劑檢測含量，分別是99.0%和101.5%。穩(wěn)定性試驗(yàn)的藥物釋放曲線的測定仍然在酸性介質(zhì)和緩沖介質(zhì)中進(jìn)行，沒有表現(xiàn)出明顯的變化。

圖2 雷貝拉唑鈉緩控釋片劑的藥物釋放曲線先在酸介質(zhì)中的，隨后是pH 7.8磷酸鹽緩沖液，（a）0.1N HCl; （b）乙酸鹽緩沖液（pH4.5）。

案例研究2：15mg蘭索拉唑多顆粒緩控釋制劑

多顆粒的制備

已經(jīng)有報(bào)道，用于藥物分層的粘合劑溶液和用于擠出-滾圓的賦形劑與蘭索拉唑不相容。相比之下，混懸液形式上藥可以為酸不穩(wěn)定的藥物（例如蘭索拉唑）提供更穩(wěn)定的產(chǎn)品。在以下案例研究中，先是通過混懸液形式上藥技術(shù)，隨后用水性腸溶包衣制備蘭索拉唑延遲釋放多顆粒系統(tǒng)制劑。

蘭索拉唑在離心流化床制粒機(jī)(GPCG-1, Glatt Air Techniques Inc., Ramsey, NJ,USA)中混懸液形式上藥撒在蔗糖丸芯(SureSpheres, drug layering substrate,850–1000 μm, Colorcon)上，同時(shí)噴灑3%（w/w）羥丙基纖維素粘合劑溶液（HPC）(Shin-Etsu, Tokyo, Japan)。通過在藥物層和包衣層之間加第二層粉劑提供阻隔，并改善顆粒的物理性質(zhì)來提高藥物的穩(wěn)定性。表8列出了粉末分層過程中每種成分的組成和數(shù)量。用于混懸液形式上藥的工藝參數(shù)列于表9。

表8 蘭索拉唑粉末分層制劑

表9 蘭索拉唑多顆粒的粉末分層參數(shù)

將藥物層化顆粒在流化床中干燥，之后用雅克宜Acryl-EZE 93F(Strea-1, Aeromatic Fielder, Niro Inc.,Columbia, MD,USA)包衣，理論WG為26%。使用低剪切混合，篩分（60目，250μm）制備涂料分散體，并使用表10中列出的加工參數(shù)將其施加到顆粒上。將顆粒手動(dòng)填充到大小為0的膠囊（Capsugel，Peapack，NJ，USA）（15mg / 300mg粒料）中用于分析。

表10 蘭索拉唑多顆粒的腸溶包衣參數(shù)。

蘭索拉唑緩控釋膠囊的評(píng)估

使用超HPLC分析（Waters Alliance 2965 UPLC）和C18柱（Varian Pursuit C18,250mm×4.6mm×5μm）評(píng)價(jià)藥物。流動(dòng)相組合物為水：乙腈：三乙胺（60:40:1），pH7.0。 在USP裝置II（Varian Inc.）以75rpm，37.0±0.5℃進(jìn)行溶解測試。 溶解試驗(yàn)（n = 6）在500mL酸性相中進(jìn)行1小時(shí)，隨后用磷酸鹽緩沖液USP（pH6.8）進(jìn)行。

測量蘭索拉唑釋放選用306nm的UV吸光度（Agilent 8453分光光度計(jì)，Agilent Technologies，Inc.，Santa Clara，CA，USA）。類似于雷貝拉唑鈉片劑，也在兩種不同的介質(zhì)中測定蘭索拉唑多顆粒：0.1N HCl（pH1.2）和USP醋酸鹽緩沖液（pH4.5）。 此外，將膠囊包裝的藥物放在HDPE瓶中并在40℃/ 75％RH下儲(chǔ)存3個(gè)月以評(píng)價(jià)制劑的穩(wěn)定性

結(jié)果與討論

在離心流化床制粒機(jī)中制備的蘭索拉唑粉末層狀顆粒的尺寸通過篩分分析確定從850-1000增加到1190-1410μm，沒有觀察到變色（降解）。顆粒呈球狀，致密，細(xì)粉數(shù)非常少，因此適用于水性腸溶衣。使用雅克宜Acryl-EZE 93F包衣的蘭索拉唑顆粒在酸性介質(zhì)（pH 1.2和4.5）中表現(xiàn)出優(yōu)異的腸道保護(hù)作用，并在磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）中快速釋放藥物。結(jié)果顯示，在在pH為1.2或4.5的介質(zhì)中沒有溶出，在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液中20min內(nèi)釋放80%（圖3）。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，在加速條件下，蘭索拉唑緩釋膠囊在3個(gè)月內(nèi)保存穩(wěn)定，藥物測定值為93.0％，符合USP規(guī)范。此外，在穩(wěn)定性測試中，不論是酸性介質(zhì)還是緩沖鹽介質(zhì)，藥物釋放沒有明顯變化。

圖3 蘭索拉唑膠囊在0.1N HCl或乙酸鹽緩沖液（pH 4.5），隨后在緩沖相（pH6.8）中的藥物釋放曲線。

案例研究3:埃索美拉唑三水合鎂的緩控釋顆粒（40mg）

多顆粒緩控釋制劑制備

     多顆粒緩控釋制劑，是在空白糖丸芯(45/60 目, 250–355μm)上用流化床（MP-2/3, Wurstersetup, Niro, Inc., Columbia,MD, USA）包衣，包括藥物層、隔離層和腸溶衣層（表11）。將粘合劑（羥丙甲纖維素）和潤濕劑（聚山梨醇酯80）溶解在水中，然后加入藥物，制成藥物分散溶液（表11）。將該分散溶液冷凍過夜，在用之前過60目篩（250μm）進(jìn)行脫氣和篩分。篩網(wǎng)保留量為0.36％（w/ w），所得分散溶液的pH值為9.0。將藥物施加到蔗糖丸芯上，理論WG為111.5％（w / w）。制備隔離層水溶液，組分見表11，其固體含量為13％（w/ w），室溫貯存過夜脫氣，使用前過60目篩（250μm）。篩網(wǎng)保留量為0.27％（w / w），分散溶液的pH為9.1。將隔離層組合物施加到載藥微丸上（44.4％，w / wWG）。然后使用Acryl-EZE 93A（不含增塑劑配方的包衣劑）和檸檬酸三乙酯作為增塑劑，在包有隔離層的微丸上進(jìn)行腸溶包衣。腸溶衣組成固含量為20％，過60目篩（篩網(wǎng)保留量為0.32％w / w），施用于包有藥物層和隔離層的微丸(61.5%, w/w WG)。由于微丸的尺寸小，需要仔細(xì)監(jiān)測噴霧速率，空氣流量和產(chǎn)品溫度，以確保每個(gè)微丸包衣且盡可能降低微丸上潛在的聚集或靜電電荷（表12）。微丸包衣參數(shù)的控制至關(guān)重要，包衣的缺陷可能導(dǎo)致藥物釋放的變異。每個(gè)包衣的步驟都要盡量減小聚集電荷和靜電荷。最后使用自動(dòng)臺(tái)式膠囊灌裝機(jī)（IN-CAP，Dott.Bonapace＆C，Milano，Italy）將腸衣包衣微丸灌裝于1號(hào)明膠殼（Hawkins，Minneapolis，MN，USA）中。

表11 埃索美拉唑多顆粒（40毫克）

表12 用于埃索美拉唑多顆粒的藥物層，隔離層和腸溶包衣的工藝參數(shù)

埃索美拉唑鎂膠囊的評(píng)價(jià)

使用C18色譜柱（Waters Acquity BEH C18,100mm×2.1mm×1.7μm），使用多層HPLC分析（Waters Alliance 2965 UPLC）評(píng)估膠囊的重量變化，藥物測定和總雜質(zhì)/降解產(chǎn)物。流動(dòng)相組成為磷酸鹽緩沖液：乙腈（75:25），pH 7.6。為了評(píng)估腸道的保護(hù)作用，使用USP裝置II（Varian Inc.）以100rpm測量藥物釋放。將膠囊置于500mL酸介質(zhì)中，0.1N HCl（藥典酸性介質(zhì)）或USP乙酸鹽緩沖液，pH4.5（中間pH）2小時(shí)，然后在900mL磷酸鹽緩沖液，pH6.8中溶解測試。目前，USP中沒有關(guān)于埃索美拉唑鎂劑型的官方專著。因此，藥物釋放標(biāo)準(zhǔn)是按照奧美拉唑緩控釋放膠囊的USP專論規(guī)定的，即在酸性介質(zhì)中藥物損失少于10％，隨后在緩沖相中45分鐘完全釋放藥物（不少于標(biāo)記量的75％ ）。

將膠囊裝入HDPE瓶中，在40℃/ 75％RH下儲(chǔ)存3個(gè)月以評(píng)價(jià)制劑的穩(wěn)定性

結(jié)果與討論

基于20粒膠囊的結(jié)果，重量記錄為313.44±1.38mg，代表40mg艾美拉唑堿。藥物測定值和艾美拉唑膠囊的總雜質(zhì)值分別為104.0％和0.1％。這些值符合USP專著關(guān)于緩控釋奧美拉唑膠囊的報(bào)告。埃索美拉唑鎂膠囊的溶出曲線見圖4，在兩種介質(zhì)中的藥物釋放（0.1N HCl或乙酸鹽緩沖液，pH4.5）在2小時(shí)后等于或小于2％，隨后藥物在磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中完全釋放。對于預(yù)先暴露于0.1N HCl和pH 4.5介質(zhì)中的膠囊，緩沖液（pH 6.8）中T_75％的值分別為23和18分鐘。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，產(chǎn)品在3個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定，在加速條件下，藥物測定值為96.2％，在酸性介質(zhì)中均有良好的保護(hù)作用。穩(wěn)定性測試中，在酸性或緩沖液介質(zhì)中，藥物釋放沒有顯著變化。

圖4 含有腸溶包衣多顆粒（40mg）的埃索美拉唑鎂膠囊在先酸性介質(zhì)后pH 6.8緩沖液中的溶出曲線

綜合討論

本研究使用雅克宜Acryl-EZE腸溶衣系統(tǒng)評(píng)估了各種劑型形式的PPIs（雷貝拉唑鈉和蘭索拉唑和埃索美拉唑鎂的多顆粒片劑）的緩控釋膜包衣。使用有機(jī)濕法造粒法制備雷貝拉唑鈉片，然后進(jìn)行有機(jī)密封包衣，以防止水溶性腸溶包衣內(nèi)的水分夾帶。該方法可以提高劑型的穩(wěn)定性。對于多顆粒，不論是小(初始尺寸250–355 μm)的或大的蔗糖丸芯(850–1000μm)作為起始底物都會(huì)評(píng)估。對小基質(zhì)的包衣需要更加的小心，為了減少或防止多顆粒的聚集。使用混懸液形式上藥，然后包隔離層密封制備蘭索拉唑多顆粒，然后應(yīng)用水性腸溶衣，而使用水性藥物分層和密封包衣制備埃索美拉唑鎂的多顆粒，然后進(jìn)行水性腸溶衣包衣。這些案例研究表明，必須利用各種制劑方法來克服具有挑戰(zhàn)性的PPI的潛在降解。

每種劑型的包衣量基于含藥基質(zhì)的起始尺寸而變化，即具有較大表面積的較小底物需要較高的腸溶衣層的WG以產(chǎn)生所需的胃保護(hù)作用。例如，將Acryl-EZE包衣系統(tǒng)的8-14％WG加到雷貝拉唑鈉片上足以確保酸性介質(zhì)中劑型的完整性。相反，蘭索拉唑和艾美拉唑鎂的多顆粒分別需要雅克宜Acryl-EZE的26％和61.5％WG來表現(xiàn)出令人滿意的腸道保護(hù)作用。為了評(píng)估胃pH值升高的患者的胃中PPI的保護(hù)作用，PPI劑型不僅在0.1NHCl（pH1.2）下進(jìn)行，而且在磷酸鹽緩沖溶液中進(jìn)行溶解試驗(yàn)前也經(jīng)過乙酸鹽緩沖液（pH4.5）。結(jié)果表明，本文中本文配制和研究的PPI劑型在每種介質(zhì)中都具有優(yōu)異的腸溶衣保護(hù)作用，持續(xù)1-2小時(shí)，然后在各緩沖介質(zhì)中快速釋放（圖2-4）。此外，所有劑型在40℃/ 75％RH加速條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（藥物測定和溶出測試）顯示出可接受的性能。

結(jié)論

PPI通常用于治療胃十二指腸疾病，但對酸性介質(zhì)高度敏感，并且需要對其固體劑型進(jìn)行仔細(xì)配制和腸溶包衣。在這篇文章中，案例研究用于證明典型的核心配方和腸溶衣的應(yīng)用，用于挑戰(zhàn)性藥物，如雷貝拉唑鈉片，以及蘭索拉唑和艾美拉唑鎂多顆粒。雅克宜Acryl-EZE腸溶包衣系統(tǒng)在低pH和中間pH介質(zhì)中提供腸道保護(hù)，并在較高pH環(huán)境中完全釋放藥物。結(jié)果表明，配方在加速的ICH穩(wěn)定條件下保持穩(wěn)定3個(gè)月。

除注明外，所有商標(biāo)均為BPSI控股有限責(zé)任公司的財(cái)產(chǎn)。METHOCEL?是陶氏化學(xué)公司的商標(biāo)。

利益關(guān)系申明：

作者的報(bào)告沒有利益沖突。作者本人負(fù)責(zé)本文的內(nèi)容和寫作。

參考文獻(xiàn)：略

每周都有實(shí)名的研發(fā)同行加入，第二群目前已超過1400人，本群歡迎遵守群規(guī)的同行加入。加群同行請修改群名片單位+姓名，非誠勿擾。

歡迎各位同行向本公眾號(hào)投稿。

微信訂閱號(hào)可以置頂了！把本號(hào)置頂，想看就看，不用再向下拉了！

投稿請聯(lián)系群主（郵箱：9111628@qq.com）或微信編輯（1642214@qq.com）。

請欲加入本群同行仔細(xì)閱讀本群首頁介紹了解本群加群要求和群規(guī)則。

查看以前的文章請關(guān)注本公眾號(hào)之后查看歷史消息。

中國原料藥技術(shù)聯(lián)盟歡迎你參加上海API第八季群友會(huì)

——研如玉——

藥研人的網(wǎng)上家園

QQ1群號(hào)：185255786已經(jīng)滿員停止加人

QQ2群號(hào)：555352622開始接受申請加入目前已經(jīng)超過1400人

申請加群：單位+姓名+電話申請，否則一律拒絕