引言：卡介苗在治療和預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)有顯著療效，能有效降低膀胱癌復(fù)發(fā)率，推遲癌癥復(fù)發(fā)和病情進展。

卡介苗是計劃免疫法定的疫苗之一，每位新生兒都必須接種，用于預(yù)防肺結(jié)核。但是，很少有人知道卡介苗還有另一個用途——治療和預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)。

1976年，摩拉里斯(Morales)醫(yī)生首次將卡介苗直接注入膀胱，治療復(fù)發(fā)性淺表膀胱癌獲得成功。隨后各國科學(xué)家對卡介苗治療和預(yù)防表淺膀胱癌進行了大量臨床觀察和研究，結(jié)果表明，卡介苗灌注治療術(shù)后殘存膀胱癌的完全緩解率為50%～90%(平均70%)，有效降低了膀胱癌復(fù)發(fā)率，推遲癌癥復(fù)發(fā)和病情進展。

作用機理：

雖然目前對卡介苗治療膀胱癌的確切作用機制尚不十分清楚，但是科學(xué)家推論可能有以下兩種：

一是通過釋放炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18 和TNF-α等，隨后，多種具有殺傷性的細(xì)胞被激活并增殖，包括CD8 T 細(xì)胞、γδ淋巴細(xì)胞、NK、LAK、BAK 細(xì)胞等，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和生長，這一細(xì)胞激活過程是卡介苗抗腫瘤作用最復(fù)雜的一個階段；

二是除以上的細(xì)胞免疫途徑外，卡介苗還激活了體液免疫途徑，但由于其持續(xù)時間較短，通常認(rèn)為其處于次要地位。

灌注方法：

一般會在術(shù)后兩周證實無膀胱刺激癥及尿路感染，開始用卡介苗進行腫瘤內(nèi)灌注。治療一般采用6周灌注誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，即使用100-150mg的卡介苗，在患者保持坐姿時緩慢注入藥液，使卡介苗與癌細(xì)胞充分作用。以后每月灌洗1次或2次，視病人情況而定，共8～12次，強化以維持良好的免疫反應(yīng)。

灌注后所有患者應(yīng)每3個月進行一次B超檢查，6個月進行一次膀胱鏡檢查，同時觀察每次給藥后局部及全身反應(yīng)情況。維持卡介苗灌注一年以上，腫瘤進展概率可降低37%。

影響卡介苗治療的因素：

1）病人的免疫反應(yīng)能力。病人對分枝桿菌抗原的免疫反應(yīng)能力越強，治療效果越顯著。

2）卡介苗的活菌數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，卡介苗含活菌數(shù)在7.5×108個以上療效較好，少于此數(shù)的制劑療效較差。

3）用藥次數(shù)。一般認(rèn)為，用藥8次以上者治療效果較好，少于8次治療效果較差。有些病人由于各種原因被迫停藥，很難取得預(yù)期效果。

4）腫瘤的類型和大小。卡介苗灌注只對表淺膀胱癌復(fù)發(fā)以及治療殘留癌、原位癌有效，對浸潤肌層的膀胱癌療效不佳。癌體直徑在0.5cm以下者，治療效果顯著。

與化療相比的優(yōu)點：

卡介苗膀胱內(nèi)灌注不良反應(yīng)較化療藥物大，但一般均可耐受，停止灌注及對癥處理后可緩解，較一般化療相比，不會出現(xiàn)諸如白細(xì)胞減少、貧血、惡心、厭食、脫發(fā)等癥狀。

卡介苗治療和預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)效果明顯，并發(fā)癥少，復(fù)發(fā)率低，簡單方便，價格低廉，不失為目前膀胱癌最有效的輔助治療方法之一。

（來源：腫么辦 2016-07-19）

哪些膀胱癌患者術(shù)后可行卡介苗灌注？

膀胱癌中80%左右為中高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），患病初期多表現(xiàn)為表淺癌。對表淺膀胱癌的治療主要依靠經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TUR-BT*）或電灼術(shù)。但是，經(jīng)TUR-BT*術(shù)后復(fù)發(fā)率和疾病進展率較高：

因此所有NMIBC患者術(shù)后都要行輔助性膀胱灌注治療。

卡介苗（BCG）膀胱灌注消除手術(shù)“遺漏”的膀胱腫瘤效果如何？

自1976年Morales等首次應(yīng)用卡介苗( BCG)膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)以來，經(jīng)過30多年的研究，BCG已經(jīng)成為NMIBC灌注治療中最為有效的藥物，也是目前唯一被FDA批準(zhǔn)的可以膀胱腔內(nèi)灌注治療原位癌的生物制劑。

目前，國內(nèi)外研究認(rèn)為通過TUR術(shù)后6周的BCG誘導(dǎo)灌注治療可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率20%～65%，平均40%，而BCG維持灌注相比誘導(dǎo)灌注能夠再減少14%的腫瘤復(fù)發(fā)率。

BCG灌注不僅能夠降低腫瘤的復(fù)發(fā)，還能減少腫瘤進展的風(fēng)險。

其確切的作用機制尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為是通過調(diào)動自身免疫功能對抗腫瘤，作用效果雖好，但副作用也較大，因此并不是所有NMIBC患者都適用此方案進行治療。

行卡介苗(BCG)膀胱灌注治療的主要人群為高危NMIBC患者，不但可以減低復(fù)發(fā)率還能預(yù)防腫瘤的進展。中危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率為42%～65%，而進展概率為5%～8%，因此，中危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復(fù)發(fā)，一般建議采用膀胱灌注化療，某些情況也可采用BCG灌注治療。

尿頻、尿疼       90%

發(fā)熱             24%

乏力             18%

血尿             15%

惡心             8%

需要抗癆治療     6%

另外有些患者也會發(fā)生寒戰(zhàn)、食欲減退、附睪結(jié)核、膀胱攣縮及尿道周圍肉芽腫等癥狀。因此治療期間對膀胱癌患者的護理也不能掉以輕心。

（來源： 腫么辦 2016-08-19）

使用化療藥物和卡介苗的正確方法

對于非肌層浸潤性膀胱癌來說，卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）灌注是最有效的膀胱內(nèi)灌注療法，它可以有效減少復(fù)發(fā)并延遲腫瘤進展。但也有缺點，對于中高危患者來說，復(fù)發(fā)率較高。有學(xué)者認(rèn)為，BCG 的有效性可以通過增加炎癥反應(yīng)得到改善。但是既往研究并沒有顯示出相關(guān)證據(jù)，藥物聯(lián)用似也沒有比單用 BCG 灌注有更好的療效。

近期 European Urology 發(fā)表了一篇研究論文，認(rèn)為 24 小時內(nèi)序貫使用絲裂霉素 C（mitomycin C，MMC）和 BCG 可以減少腫瘤復(fù)發(fā)率。隨刊評論中比利時根特大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Oosterlinck 醫(yī)生等介紹了兩種治療方案，編譯如下。

研究背景

2012 年的一份 meta 比較了化療藥物和 BCG 序貫療法與單用 BCG 灌注的療效，作者得出的結(jié)論是在維持 BCG 治療的基礎(chǔ)上增加化療藥物并不能減少腫瘤復(fù)發(fā)或進展。但是二者的毒性是相似的。

但另一份納入更多研究的 meta 分析發(fā)現(xiàn)，表柔比星和 BCG 聯(lián)用可能比單用 BCG 有效。然而，回顧這些研究的原始數(shù)據(jù)，卻發(fā)現(xiàn)這個結(jié)論根本就不成立。另外，以上所有研究中，化療藥物都是在 BCG 治療前一個星期給藥的。

在本期的 European Urology，終于有一個較高統(tǒng)計效力的隨機臨床試驗證明了在 BCG 治療前一天膀胱內(nèi)灌注 MMC 在改善非肌層浸潤性膀胱癌（non–muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者無瘤間期（disease-free interval）方面比單用 BCG 有效。該研究納入 407 例 NIMBC 患者，試驗組予 24 小時內(nèi)序貫使用 MMC 和 BCG 灌注。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用 BCG 灌注相比，序貫使用 MMC 和 BCG 可以增加無瘤間期，并且減少復(fù)發(fā)。對比既往研究，可以發(fā)現(xiàn)這些結(jié)果的差異僅可以用治療時間表的不同來解釋。

化療藥物和 BCG 序貫治療的歷史和原理

在 90 年代初，膀胱內(nèi)灌注化療藥物和 BCG 成為 NMIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療。邏輯上講，兩種藥物的抗癌機制不同，因而聯(lián)用可以進一步減少復(fù)發(fā)率，但是也可能導(dǎo)致更高的局部毒性。早期研究發(fā)現(xiàn)，表柔比星和 BCG 聯(lián)用（每周 1 次，6 周；然后每月 1 次，6 個月）將復(fù)發(fā)率減少至 11%；但是跟當(dāng)下的研究結(jié)果一樣，藥物毒性很大，導(dǎo)致近半數(shù)的患者延遲灌注。

1995 年， 芬蘭膀胱研究組（the FinnBladder group）發(fā)表了他的研究結(jié)果：與單用 BCG 灌注相比，每月交替使用 MMC 和 BCG 灌注沒有顯示出更好的療效。因此可以假定，在交替方案中每 2 個月灌注一次 BCG 對與產(chǎn)生效果來說并不是最好的。

隨后，北歐研究原位癌（CIS）的臨床試驗使用了相同的治療計劃，并且印證了上述結(jié)果。在單用 BCG 灌注組，甚至有更長的無瘤間期。Mansoura 研究組的研究則使用了表柔比星和 BCG 灌注，同樣，沒有發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)用有更好的療效。

1996 年，歐洲癌癥研究與治療組織 (European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 的一項研究表明總 MMC 和 BCG 聯(lián)用的再入院率為 50%，并不高于單用 BCG。在這個研究中，前 3 周每周灌注 40mgMMC，后 6 周每周灌注 BCG。但是藥物聯(lián)用的毒性患者可以耐受，而且并不高于單用 BCG 灌注。

這個治療計劃隨后在一項治療 CIS 的臨床試驗中使用。出乎意料的是，研究結(jié)果并未表明藥物聯(lián)用更有效。甚至沒有人推薦藥物聯(lián)用，也沒有聯(lián)用藥物的趨勢。基于這些結(jié)果，目前沒有指南推薦聯(lián)合使用化療藥和 BCG。但是，目前這篇文章報道了這個治療方案。

作用機制

臨床研究發(fā)現(xiàn)，對 BCG 抵抗的病例很難用 MMC 或表柔比星補救治療。因此可以預(yù)見藥物的聯(lián)用并不能增加療效，除非他們之間有協(xié)同效應(yīng)。現(xiàn)在已經(jīng)研究清楚，兩種藥物只有在 24 小時內(nèi)給藥才能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)?；仡櫸墨I，只有如此短時間內(nèi)序貫給藥的研究才表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)；但與此同時，藥物毒性也增大了。

化療藥物和 BCG 之間一星期的給藥間隔太長，以至于不能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。但是藥物的協(xié)同作用并不來源于化療藥物本身的抗癌作用，而更多的是腫瘤免疫治療的準(zhǔn)備。10mg 劑量的 MMC 并不足以激發(fā)化療作用。

藥物聯(lián)用是否值得提倡？又該為誰提倡？

在原文中已經(jīng)討論過，只有高位進展的高度復(fù)發(fā)和高級別腫瘤（包括 CIS）才能使用這么高強度且毒性大的治療方案；但也可以推廣到那些有強烈保留膀胱愿望的，或者有手術(shù)高危的患者。這個方案在治療困難患者的補救方案中占據(jù)一定位置。它有一定的優(yōu)勢，就是每一泌尿外科都有這些藥物，并且對患者而言不會特別昂貴。但是無論怎么看，這個治療方案都不會成為常規(guī)。

如果研究納入更多的 CIS 和高復(fù)發(fā)率的 T1G3 期膀胱癌，研究的結(jié)論會更有說服力。為什么研究者停止了他們的試驗？證明序貫治療對腫瘤進展有效對這些人群是有意義的；使用同樣的藥物維持治療也是必要的。但要將這種治療方案納入指南，還需更多的證據(jù)。