近日，來自美國西北大學(xué)的研究人員通過研究利用球形核酸開發(fā)出了首個能夠用于人類機(jī)體全身性治療的藥物，目前這種球形核酸藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，并且作為一種試驗(yàn)性新藥正在處于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的早期臨床試驗(yàn)中。

這種新藥能夠跨越血腦屏障直接進(jìn)入動物模型大腦的腫瘤患處，在腫瘤位點(diǎn)該藥物能夠關(guān)閉關(guān)鍵的促癌基因的表達(dá)，目前正在進(jìn)行的0期臨床試驗(yàn)就在調(diào)查該藥物是否能夠直接到達(dá)人類機(jī)體的腫瘤位點(diǎn)。治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物代表了一類革命性的新型藥物，研究者表示，這種新型的球形核酸平臺還能夠用于對其它神經(jīng)變性疾病進(jìn)行研究，比如阿爾茲海默病和帕金森疾病，其能夠通過類似的作用機(jī)制來關(guān)閉誘發(fā)多種神經(jīng)變性疾病的基因的表達(dá)。

美國西北大學(xué)的副校長Jay Walsh表示，我們想盡可能快地讓這種新藥進(jìn)入人類機(jī)體臨床試驗(yàn)，同時我們還會繼續(xù)推動這種新藥的研究，因?yàn)槟壳澳z質(zhì)母細(xì)胞瘤患者并沒有有效的療法。在批準(zhǔn)進(jìn)入臨床環(huán)境使用之前，這種名為NU-0129的藥物還需要經(jīng)過很多個階段的審查。研究者Alexander Stegh教授說道，我們知道這種藥物能夠在小鼠機(jī)體中發(fā)揮作用，如今我們還想知道，是否該藥物能夠跨越人類機(jī)體的血腦屏障，并且在患者機(jī)體腫瘤位點(diǎn)進(jìn)行積累，如果球形核酸藥物能夠跨越血腦屏障并且在大腦中積累，那么其未來的應(yīng)用或許并不僅僅是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤了，研究人員或許還能夠通過八項(xiàng)作用和其它多種疾病相關(guān)的通路來靶向治療其它大腦疾病，比如亨廷頓氏癥、帕金森疾病以及阿爾茲海默病。

這種新藥由多個短片段的RNA密集地排列在球形納米顆粒表面組成，其能夠改變腫瘤細(xì)胞的遺傳組成成分并且減緩腫瘤細(xì)胞分裂的能力，而且該藥物還能夠靶向作用參與細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因BCL2L12。研究者M(jìn)irkin及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)了球形核酸，Stegh等人鑒別出了能夠靶向作用的核酸。

通常研究人員利用化療、放療和外科手術(shù)的方法來治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，但針對該疾病目前并沒有有效的治愈手段，在美國每年大約30000名個體會被診斷為惡性腦癌，而且患者的預(yù)期壽命僅為14-16個月。研究者Priya Kumthekar教授說道，我們迫切需要一種能夠治療這種惡性疾病的有效療法，這項(xiàng)研究中，我們招募了腫瘤復(fù)發(fā)的患者以及腫瘤移除的候選者進(jìn)行研究，在患者進(jìn)行外科手術(shù)之前首先通過靜脈注射這種新型藥物，當(dāng)腫瘤被移除后，我們將會對腫瘤的藥物成分進(jìn)行研究確定這種新型藥物是否能夠有效跨越患者的血腦屏障對腫瘤實(shí)施精準(zhǔn)打擊。

基于動物模型試驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)這種藥物能夠很好地滲透到腫瘤位點(diǎn)，這樣研究者就能夠有效預(yù)測藥物的作用效率了；Lurie癌癥研究中心的主任Leon Platanias說道，這種首個用于人類臨床試驗(yàn)的球形核酸技術(shù)具有非常強(qiáng)大的效力，而且還能夠幫助我們開發(fā)出新型有效治療腦瘤的療法，當(dāng)然未來其或許還有望幫助治療其它人類腫瘤。

這種藥物的問世就是球形納米顆粒和遺傳學(xué)的完美結(jié)合；從2009年開始，研究者Stegh和Mirkin就通過合作克服重重困難開發(fā)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新型療法，Mirkin有著非常完美的工具：球形核酸，其是DNA和RNA的新型球形形式，而且對人類機(jī)體無毒性，同時核酸序列還能夠與靶向基因所匹配；2007年，研究者Stegh及其同事通過研究發(fā)現(xiàn)，基因BCL2L12在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤中會發(fā)生過表達(dá)，而且其還介導(dǎo)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對常規(guī)療法的耐藥性。

這種新型療法如何工作？

由于具有新型結(jié)構(gòu)，這種新型的治療手段實(shí)際上能夠積極對跨越血腦屏障，從而就能夠到達(dá)大腦腫瘤位點(diǎn)，一旦進(jìn)入癌細(xì)胞，這種藥物就能夠沉默誘發(fā)疾病的基因的表達(dá)，RNA的程序性序列能夠扮演一種變光開關(guān)的角色。其能夠選擇性地阻止細(xì)胞產(chǎn)生和疾病相關(guān)的特殊蛋白質(zhì)，最終的結(jié)果就是誘發(fā)癌細(xì)胞死亡，并且抑制細(xì)胞生長。

這種新型藥物成功的關(guān)鍵就在于其具有納米3-D球形結(jié)構(gòu)以及核酸的密度，正常的線性核酸無法進(jìn)入細(xì)胞或者跨越血腦屏障，但這種球形核酸就可以實(shí)現(xiàn)上述過程，RNA鏈能夠吸附并且像保護(hù)殼一樣圍繞在金納米顆粒上，核酸能夠被密集性地包裹并且形成微型的球體結(jié)構(gòu)，而且這種金納米顆粒的核心的直徑僅有13納米。

關(guān)鍵性的動物研究

2013年，研究者Stegh和Mirkin就通過聯(lián)合研究在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表了他們的研究成果，他們首次描述了利用靜脈注射運(yùn)輸藥物可以關(guān)閉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中關(guān)鍵的促癌基因，同時還能夠降低腫瘤的進(jìn)展，明顯增加患病小鼠的生存率。在患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠機(jī)體中，大約1%的注射劑量藥物就能夠有效在顱內(nèi)大腦腫瘤組織中積累，更有意思的是，這種新型的球形核酸還能夠選擇性在腫瘤位點(diǎn)進(jìn)行積累，這很有可能是由于腫瘤能夠產(chǎn)生滲漏的血管，使納米顆粒具有能夠僅在腫瘤組織中積累的能力。

相比對照組小鼠而言，接受新型療法治療的動物模型的生存率能夠增加大約20%，而且腫瘤尺寸也會明顯下降3-4倍。研究者M(jìn)irkin在1996年首次通過研究開發(fā)出了這種納米平臺，同時研究者們也首次意識到將這種納米結(jié)構(gòu)注射到動物模型體內(nèi)能夠幫助尋找大腦中的腫瘤靶點(diǎn)，并且將有效的藥物運(yùn)輸?shù)?a >腫瘤位點(diǎn)實(shí)施精準(zhǔn)打擊。未來研究者們還將通過更為深入的聯(lián)合研究來檢測這種新型的球形核酸藥物在治療多種腦瘤中的作用效力。

參考資料：

【1】First spherical nucleic acid drug injected into humans targets brain cancer

【2】Spherical nucleic acid nanoparticle conjugates as an RNAi-based therapy for glioblastoma.

Sci Transl Med     doi: 10.1126/scitranslmed.3006839