抗血管生成藥物在結(jié)腸癌中起著重要作用，靶向抗血管生長因子受體藥物能夠明顯改善晚期結(jié)直腸癌患者的生存?？寡苌伤幬锏难芯窟M展，給晚期結(jié)直腸癌的治療帶來新的方向，新的藥物療效通過目前正在進行的臨床試驗也被逐漸證實，進一步確定了抗血管生成藥物在結(jié)直腸癌治療中的作用。

1.貝伐單抗

貝伐單抗是第一個被FDA批準的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重組人源化單克隆IgG1抗體，能夠與VEGF抗體結(jié)合并抑制VEGF與VEGF-1結(jié)合所產(chǎn)生的生物學活性。主要是通過與循環(huán)中人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）結(jié)合并阻斷其生物活性結(jié)合，并可增強化療藥物活性。多項臨床研究證實，貝伐單抗在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療中具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者病情初次進展后，持續(xù)應用抗血管生成藥物能夠明顯獲益。在Ⅲ期臨床試驗中，應用貝伐單抗進展后，轉(zhuǎn)化細胞毒性藥物繼續(xù)應用貝伐單抗總生存期和無進展生存期均有改善。貝伐單抗與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的療效和安全性已經(jīng)被證實。隨機對照試驗表明，無論是一線還是二線治療，化療聯(lián)合貝伐單抗均明顯提高治療有效率，延長患者生存期。目前，NCCN指南推薦貝伐單抗聯(lián)合Folfox、FOLFIRI、CapeOX作為一線化療方案，對于一線化療后進展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，二線治療時推薦聯(lián)用貝伐單抗。

盡管貝伐單抗在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中具有良好療效，但在結(jié)直腸癌的輔助治療中并不能改善預后。在輔助治療中，貝伐單抗具有潛在的害處，具有更高的復發(fā)和死亡比例。對于貝伐單抗在輔助治療中失敗的原因，可能的解釋為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌更依賴于血管的生成而不是微轉(zhuǎn)移，而微轉(zhuǎn)移對細胞毒性的化療藥物更為敏感。

貝伐單抗是腫瘤分子靶向治療方面的巨大進步，無論是單藥還是聯(lián)合化療，在治療結(jié)直腸癌中都取得了一定的療效，并隨著多項研究的深入，將進一步確認其療效及安全性。但有別于其他細胞毒藥物，貝伐單抗有自己獨特的不良反應，對于高血壓、出血、血栓栓塞或蛋白尿病史的患者這而言，應該慎用別伐單抗。

2.阿柏西普

2012年8月3日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準了血管生成抑制劑阿柏西普用于聯(lián)合FOLFIR化療成人結(jié)直腸癌患者，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者和應用含有奧沙利鉑的化療方案后腫瘤仍有進展或耐藥的患者。阿柏西普是一種血管生成抑制劑，一種重組人融合蛋白，與循環(huán)VEGF緊密結(jié)合，使其不能與細胞表面受體相互作用。它主要是抑制VEGF的A型和B型以及胎盤生長因子，比目前可用的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗有更廣泛的作用機制。VEGF-A為腫瘤血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，并在絕大多數(shù)惡性腫瘤中高表達,PIGF可通過增強VEGF-A的表達促進血管的生成。與貝伐單抗相比，阿柏西普與VEGF-A和其家族受體具有更高的親和力。阿柏西普聯(lián)合細胞毒性藥物對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有更高的血管抑制作用。

阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI在Ⅲ期臨床試驗中已經(jīng)證實可使患者獲益，同樣來自ML18147的研究顯示，應用阿柏西普或貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI可作為之前應用含奧沙利鉑治療方案后病情進展后的選擇。但在心血管不良事件發(fā)生頻率方面，阿柏西普的發(fā)生率更高。另外，F(xiàn)DA指出，該藥物帶有黑框警告，因為具有嚴重或致命性的出血風險，包括消化道出血，還具有導致消化道穿孔的危險，此外，該藥物還影響傷口愈合。價格方面，阿柏西普的平均月費用是貝伐單抗治療費用的2倍。正式因為這個原因，阿柏西普目前不推薦常規(guī)應用于含奧沙利鉑方案進展后的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，直到有充足的證據(jù)證明其有更高的治療價值。

阿柏西普的安全性有待進一步評估，目前有限的數(shù)據(jù)仍不足以肯定阿柏西普的安全性，因此有必要在更大規(guī)模的人群中，通過更長時期的隨訪，進一步評估該藥的安全性。

3.瑞格菲尼

瑞戈菲尼可廣泛抑制與血管生成和腫瘤發(fā)生相關(guān)的激酶，如血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受體TIE和Ret、血小板衍生生長因子受體PDGFR-β、堿性成纖維母細胞生長因子受體FGFR-1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf以及有絲分裂原活化蛋白激酶p38等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

瑞格菲尼是第一個被證實可以用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小分子多吉美抑制劑。對于已接受多種規(guī)范治療，包括靶向治療后仍出現(xiàn)病情進展的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，經(jīng)瑞格菲尼治療后仍有可能取得生存獲益。對KRAS基因突變型患者，瑞格菲尼被證實同樣具有抗腫瘤作用。在接受瑞格菲尼治療后，與其他小分子靶向藥物類似的不良反應也隨之而來，但大部分患者通過藥物劑量的調(diào)整，仍能耐受，這就說明瑞格菲尼在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中具有廣闊的應用前景，這需要進一步開展相關(guān)的臨床試驗和基礎研究加以肯定。

抗血管生成藥物是治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效的靶向藥物。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期與幾十年前相比有所改善，然而每一種藥物所達到的改善程度是有限的，因此，仍需研制更多新的藥物以改善晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預后。