胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的研究進(jìn)展*

何聞愷綜述，王志偉審校

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，江蘇 226001）

[摘要] 胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillarymucinous neoplasm，IPMN）是一種較常見的胰腺囊性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制與泛激素水平及基因突變有關(guān)。按照其侵犯部位、上皮細(xì)胞種類等可分為不同的亞型。目前普遍認(rèn)為IPMN是胰腺癌的癌前病變，可以通過影像學(xué)、生物標(biāo)記及蛋白質(zhì)分子水平檢測等多種方法指導(dǎo)其是否需要進(jìn)行手術(shù)治療及切除范圍。本文從流行病學(xué)、病因、分型、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等不同角度對當(dāng)前IPMN研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤；胰腺癌；癌前病變；研究進(jìn)展

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillarymucinous neoplasm，IPMN）是一種起源于胰腺導(dǎo)管的腫瘤，由可分泌黏液的高柱狀上皮細(xì)胞組成，伴或不伴有小乳頭狀改變，構(gòu)成囊性擴(kuò)張的主胰管或分支胰管，形成乳頭結(jié)構(gòu)，直徑通常大于1cm。病變中包含多種類型細(xì)胞，并伴有不同程度的細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)異形增生，通常認(rèn)為是一種癌前病變。自1982年由Ohhashi等[1]首次報(bào)道以來，病理學(xué)者及外科醫(yī)生對IPMN進(jìn)行了廣泛而深入的探討，并于1996年被WHO收錄。2004年在日本仙臺召開國際專家會議，兩年后發(fā)表了關(guān)于IPMN的首次國際共識[2]，隨著越來越多IPMN患者的發(fā)現(xiàn)，在2012年修改發(fā)布了關(guān)于IPMN的福岡國際診療指南[3]。WHO將其定義為涉及到主胰管和（或）其主要分支的一種分泌黏液的乳頭狀腫瘤[4]。本文主要參考近5年的臨床研究文獻(xiàn)，就IPMN的診斷治療進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病情況

一般認(rèn)為IPMN多發(fā)生于老年男性。Yuan等[5]統(tǒng)計(jì)2001～2011年的36例IPWN患者，年齡52～78歲，平均67.3歲，男女比例為3∶1。Plichta等[6]回顧1999～2013年的84例IPWN患者，年齡為49～88歲，中位年齡為71.5歲，但無明顯性別差異。在我國每年明確診斷為IPMN的患者數(shù)呈逐年上升趨勢，占胰腺外分泌腫瘤的1%～3%，占胰腺囊性腫瘤的1/5[4]。

2 病因

IPMN的病因尚不清楚，從目前研究來看，可能和內(nèi)分泌激素水平紊亂及基因改變有關(guān)。在分子水平上，已證實(shí)IPMN的發(fā)病與泛激素水平升高有關(guān)[7]。Hong等[8]發(fā)現(xiàn)原癌基因K-ras第12位密碼子突變可導(dǎo)致IPMN，此類突變可在IPMN患者胰液中檢測到，但是否有胰腺腫瘤家族史與IPMN的發(fā)病并無關(guān)系。在更近的研究中，Dal等[9]證實(shí)了GNAS基因第201位密碼子突變在IPMN發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要的作用，其編碼的G-蛋白的水平與高級別異形增生型IPMN的發(fā)生有著密切的關(guān)系。Date等[10]報(bào)道了1例同時(shí)存在IPMN及膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPNB）的患者，通過分子分析發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在K-ras及GNAS突變，并發(fā)現(xiàn)此兩種基因突變在IPMN的生長過程中而非發(fā)展過程中起到重要作用。Tsai等[11]2013年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，52%胃腸型IPMN患者體內(nèi)存在GNAS突變。除此之外，KCNF1、DYNC1H1、PGCP、STAB1等外顯子也參與IPMN的發(fā)病[12]。Amato等[13]報(bào)道TP53和BRAF基因參與高級別異形增生型IPMN的發(fā)病過程。提示可能有多種基因改變在IPMN發(fā)病過程中發(fā)揮作用，其作用的分子機(jī)制及通路值得更深入的研究。

3 分類及分型

根據(jù)2006年國際共識，IPMN按侵犯部位可分為主胰管型（MD-IPMN）、分支胰管型（BD-IPMN）及混合型（MT-IPMN）[2]，隨著病情的進(jìn)展，MD-IPMN與BD-IPMN可以相互轉(zhuǎn)化，最終發(fā)展為MT-IPMN。根據(jù)2005年Furukawa等[14]提出的按照上皮細(xì)胞種類區(qū)分，IPMN可分為胃型、腸型、胰膽管型及嗜酸型，其中胰膽管型及嗜酸型極少見；組織學(xué)上則可分為腺瘤、交界性及惡性IPMN；根據(jù)異型增生的程度，又可分為低、中、高級別異形增生型及浸潤性癌。根據(jù)福岡會議指南，認(rèn)為只有浸潤性IPMN是癌癥，高級別異形增生型IPMN并不是癌癥，而是癌前病變[3]。若IPMN惡變，將繼續(xù)侵犯胃、十二指腸、膽總管、空回腸及結(jié)腸。MD-IPMN有60%～92%的可能性轉(zhuǎn)化為高級別異形增生型及浸潤性癌[2-3]。BD-IPMN則有15%～25%的幾率轉(zhuǎn)化為高級別異形增生型及浸潤性癌[15]。

4 臨床表現(xiàn)

IPMN的臨床表現(xiàn)多種多樣，與腫瘤的大小、生長速度、位置等因素都有關(guān)系，部分患者甚至無癥狀。Jeurnink等[16]報(bào)道IPMN患者臨床表現(xiàn)為上腹部不適或疼痛（70%～80%）、惡心嘔吐（11%～21%）、后背放射痛（10%）、消瘦（20%～40%）、糖尿病相關(guān)癥狀以及黃疸，而其中40%惡性IPMN患者則會出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌癥狀，包括黃疸、腹痛、消瘦以及心神不寧。Hwang等[17]發(fā)現(xiàn)在187例IPMN中約有20%的患者表現(xiàn)為輕度或中度重癥胰腺炎的癥狀。Plichta等[6]報(bào)道84例IPMN中有32例無任何癥狀，在剩余52例中常出現(xiàn)的癥狀依次為腹痛（54%）、消瘦（38%）和黃疸（12%）。而BD-IPMN通常無明顯癥狀或僅有輕微的腹部不適，只有通過影像學(xué)手段才能發(fā)現(xiàn)。

5 診斷

目前診斷IPMN主要依靠影像學(xué)檢查，包括超聲、CT、MRI、磁共振胰膽管造影（MRCP）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）及超聲內(nèi)鏡（EUS），而MRCP已成為各國診斷IPMN最有效的方法，如果不能耐受MRCP，則可采用胰腺薄層CT重建[3]。在CT及MRI圖像上MD-IPMN主胰管呈彌漫性或節(jié)段性擴(kuò)張已成為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。而BD-IPMN可表現(xiàn)為單囊、多囊、葡萄樣或手指狀[19]。很多IPMN病例影像學(xué)表現(xiàn)并不典型，常易與胰腺假性囊腫、漿液囊腺瘤及其少囊的亞型和囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混淆，此時(shí)患者的臨床病史非常重要。ERCP也可用于診斷IPMN，能明確腫瘤與胰管間的關(guān)系，具有良好的特異性。通過EUS可以清楚地檢測到附于胰管內(nèi)的軟組織結(jié)節(jié)及主胰管是否受到侵及，并能指示IPMN的惡性趨向。除以上影像診斷方法，近期Arnelo等[20]報(bào)道使用單人操作胰管鏡檢查可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)病灶，他們將直徑3.3mm的SpyGlass固定在十二指腸鏡上，然后直接插入胰管內(nèi)，提供腔內(nèi)視圖并引導(dǎo)治療器械，IPMN表現(xiàn)出特殊的“魚卵征”。利用單人操作胰管鏡，17例MD-IPMN患者中13例（76%）獲得準(zhǔn)確診斷，9例BD-IPMN患者中7例（78%）獲得準(zhǔn)確診斷，然而ERCP術(shù)后易并發(fā)胰腺炎，發(fā)病率高達(dá)17%。此外還可通過腫瘤標(biāo)記物對IPMN進(jìn)行輔助診斷，2012年福岡指南指出CA19-9及CEA升高可作為IPMN的輔助診斷指標(biāo)[3]。之后Nikiforova等[21]通過回顧600余例患者，發(fā)現(xiàn)K-ras突變檢測要優(yōu)于CEA檢測，特異度可達(dá)到100%。

大部分學(xué)者認(rèn)為IPMN有惡變傾向，是胰腺癌的癌前病變。Hwang等[17]發(fā)現(xiàn)187例IPMN患者中有58例（32.6%）發(fā)生惡變，其中主胰管型惡變率為71.4%，遠(yuǎn)高于分支胰管型的16.1%，而混合型的惡變率為46.3%。因此，判斷IPMN有無惡性以及是否會惡變成為當(dāng)下學(xué)者們討論的熱點(diǎn)。2014年Do等[22]對84例已經(jīng)接受手術(shù)的IPMN患者進(jìn)行回顧性研究，分析惡性IPMN的多層螺旋CT特征，通過對腫瘤最長徑、是否存在附壁結(jié)節(jié)、是否存在固體實(shí)質(zhì)、主胰管與分支胰管直徑進(jìn)行分組對比，發(fā)現(xiàn)腫瘤最長徑（浸潤性IPMN的中位最長徑為43mm，非浸潤性IPMN的中位最長徑為33mm，P=0.002）和胰管直徑（直徑5～9mm的惡變率為23%，直徑＞10mm的惡變率為64%）是惡性IPMN的重要特征。生物標(biāo)記物也可用于預(yù)測IPMN惡變。Wang等[23]研究IPMN囊液中miRNA水平，發(fā)現(xiàn)在浸潤性IPMN中，13種miRNA高表達(dá)（miR-138，miR-195，miR-204，miR-216a，miR-217，miR-218，miR-802，miR-155，miR-214，miR-26a，miR-30b，miR-31，miR-125），2種miRNA低表達(dá)（miR-451a，miR-4284）。Shroff等[24]和Meng等[25]發(fā)現(xiàn)SOX9在低、中級別異形增生型IPMN中低表達(dá)，而在高級別異型增生型IPMN及浸潤性癌中高表達(dá)。You等[26]回顧了2008～2015年87例IPMN患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA24-2、CEA以及生化指標(biāo)hsCRP血清濃度的升高與浸潤性IPMN密切相關(guān)，同時(shí)聯(lián)合檢測CA19-9、CA24-2和CEA可顯著提高診斷準(zhǔn)確性，部分患者TP和CHE指標(biāo)低于正常值。Akinoto等[27]則通過回顧2004～2013年146例患者，發(fā)現(xiàn)CA19-9、Span-1及聚糖m/ z 2890、m/z 3195、m/z 3341可以作為浸潤性IPMN的危險(xiǎn)因子。Shimizu等[28]通過研究180例已行手術(shù)切除治療的IPMN患者，開發(fā)出諾模圖用于預(yù)測IPMN的惡變。

除此之外，亦可從蛋白質(zhì)分子水平提示BDIPMN的異形增生程度。Rebours等[29]通過組織芯片（TMA）及超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢（EUS-FNA）提取的組織，借助基質(zhì)輔助激光解析質(zhì)譜技術(shù)成像進(jìn)行原位組蛋白分析，發(fā)現(xiàn)泛激素在通過TMA及EUS-FNA提取的高級別異形增生型BD-IPMN中高表達(dá)，胸腺素β4在TMA提取的高級別異形增生型BD-IPMN中表達(dá)。

6 治療

IPMN有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，是胰腺癌的癌前病變，因此一旦發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除是必須且是首選的治療手段。但也有學(xué)者認(rèn)為良性IPMN進(jìn)展緩慢，可以密切觀察其發(fā)展再決定治療方法。2012年福岡指南關(guān)于IPMN手術(shù)的主要指征包括：（1）存在阻塞性黃疸；（2）存在固化結(jié)節(jié)；（3）主胰管直徑≥10mm。出現(xiàn)這些征象的患者應(yīng)盡快手術(shù)，不得延誤。次要指征包括：（1）囊腫直徑＞3cm；（2）囊腫壁強(qiáng)化增厚；（3）CT平掃發(fā)現(xiàn)附壁結(jié)節(jié)；（4）主胰管直徑5～9 mm；（5）伴有遠(yuǎn)端胰腺萎縮的主胰管直徑突然變化；（6）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)腫大；（7）出現(xiàn)急性胰腺炎。僅出現(xiàn)次要指征的患者應(yīng)進(jìn)行EUS檢查，以確認(rèn)是否需要手術(shù)治療[3]。

IPMN手術(shù)治療的方式通常包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)（又稱胰遠(yuǎn)端切除術(shù)）及全胰腺切除術(shù)。是否使用全胰腺切除在國際上仍存在爭議。2012年福岡指南[4]和2013年歐洲專家共識[30]均認(rèn)為應(yīng)盡量不使用全胰腺切除術(shù)，胰腺全部切除會導(dǎo)致胰島素依賴性糖尿病，帶來嚴(yán)重的消化問題及其他代謝并發(fā)癥，IPMN患者應(yīng)盡可能采用節(jié)段性胰腺切除術(shù)，盡量多地保留外分泌及內(nèi)分泌胰腺。Tamura等[31]回顧研究49例已接受節(jié)段性胰腺切除術(shù)的MD-IPMN患者，發(fā)現(xiàn)7例（14.3%）患者在術(shù)后繼發(fā)癌癥，其中有6例為惡性IPMN，1例為胰腺導(dǎo)管腺癌，因此建議MD-IPMN患者全部采用全胰腺切除術(shù)。Plichta等[6]則認(rèn)為2012年福岡指南對BD-IPMN的手術(shù)治療建議過于保守，主張BD-IPMN的手術(shù)指征為囊腫直徑＞30mm及存在附壁結(jié)節(jié)。

7 預(yù)后

總體來講IPMN的預(yù)后較好，其術(shù)后5年生存率超過50%。Mandai等[32]研究發(fā)現(xiàn)影響IPMN預(yù)后的主要因素為腫瘤直徑，IPMN直徑＞30 mm的患者術(shù)后生存時(shí)間要短于直徑＜30mm的患者，將腫瘤直徑＜10mm、10～20mm、20～30mm的IPMN患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)是否存在附壁結(jié)節(jié)對IPMN預(yù)后沒有影響。

IPMN術(shù)后還存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，He等[33]對130例非浸潤性IPMN患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)在38個(gè)月后有17%的患者復(fù)發(fā)。Kang等[34]進(jìn)行了相似的研究，在44.4個(gè)月后，10.7%的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)BD-IPMN可能誘發(fā)胰腺導(dǎo)管腺癌。Tanno等[35]隨訪了1990～2008年的168例BD-IPMN患者，發(fā)現(xiàn)有9例被診斷患有胰腺導(dǎo)管腺癌，這給IPMN目前的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)帶來爭議。

近年來，我們對胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的認(rèn)識正逐漸加深，對于IPMN的發(fā)病機(jī)制、診斷途徑以及治療方法的研究不斷取得新的進(jìn)展，拓展出新的思路。盡管如此，當(dāng)前依然缺少對IPMN進(jìn)行準(zhǔn)確早期診斷的工具，IPMN的手術(shù)方法及切除范圍還存在爭議，需要進(jìn)一步深入開展研究。

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[中圖分類號] R735.9

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

［文章編號］1006-2440（2016）06-0584-05

[收稿日期] 2016-09-18

*[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81471801）。