1895年，密歇根大學(xué)的病理學(xué)家Warthin發(fā)現(xiàn)他的裁縫終日郁郁寡歡，究其原因，竟是她的很多親人都死于癌癥，尤其是結(jié)直腸癌、胃癌和子宮癌。Warthin對她的家族疾病史和癌癥史進(jìn)行了跟蹤和記錄，并于1913年繪制發(fā)表了她的家系圖譜。

Warthin醫(yī)生，首個完整Lynch家系的發(fā)現(xiàn)者

隨后1962年，當(dāng)時還是住院醫(yī)師實習(xí)生的Henry Lynch遇到了一個和Warthin的裁縫一樣癥狀的病人。這個病人正從酒精所導(dǎo)致的震顫譫忘疾病中恢復(fù)，他向Lynch傾訴“我酗酒不是沒有原因的，因為我遲早會患有結(jié)腸癌，并死于這個癌癥，和我的家族中的其他成員一樣?！?/p>

在這之后，越來越多相似的家族逐漸被發(fā)現(xiàn)，然而大部分醫(yī)學(xué)專家并不認(rèn)同該類疾病是遺傳導(dǎo)致的。直到1993年“基因時代”的到來，基因病因論才正式得到認(rèn)可，Lynch綜合征這一謎團(tuán)才真正被解開。

Lynch綜合征到底是什么？如何確診？一旦確診應(yīng)該采取怎樣的預(yù)防、管理和治療措施呢？

Lynch綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，其遺傳遵循孟德爾遺傳規(guī)律，是最為常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，由此發(fā)展而來的結(jié)直腸癌約占所有結(jié)直腸癌的2-3%。其特點是具患多種癌癥的風(fēng)險——其中患結(jié)直腸癌的風(fēng)險約為70%-80%，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險為30%-60%，卵巢癌的風(fēng)險為9%-12%，胃癌的風(fēng)險是11%-19%。

Lynch綜合癥大部分是非息肉的，意味著該疾病不那么容易通過腸鏡檢測出來，且其癌變速度快，一個微小的結(jié)腸腺瘤可在2-3年發(fā)展成結(jié)腸癌，而散發(fā)性結(jié)腸癌的進(jìn)展需6-10年。

1993年，Bert Vogelstein 教授通過連鎖分析首次發(fā)現(xiàn)了Lynch綜合征相關(guān)遺傳位點，同時發(fā)現(xiàn)了微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability ，MSI）現(xiàn)象，明確了Lynch綜合征的致病過程。

Bert Vogelstein 教授

約翰霍普金斯大學(xué)

首次發(fā)現(xiàn)Lynch與MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性直接相關(guān)并完成MMR基因克隆

隨著基因檢測的普及和深入，越來越多的Lynch綜合征臨床研究發(fā)現(xiàn)MSI現(xiàn)象，并證實該現(xiàn)象由錯配修復(fù)（mismatch repair gene ，MMR）類基因突變導(dǎo)致功能失活引起。

圖a表示的是細(xì)胞表型的變化：

- 當(dāng)表型表現(xiàn)為結(jié)腸細(xì)胞正?；蛳⑷狻?mm時，通過IHC檢測顯示MMR蛋白正常表達(dá)，MSI檢測結(jié)果為MSS；

- 當(dāng)息肉≥8mm時，此時IHC可檢測到MMR蛋白表達(dá)缺失，同時出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定；

- 細(xì)胞癌變，形成結(jié)直腸癌。

圖b表示在細(xì)胞內(nèi)同時發(fā)生的分子事件：

- 當(dāng)MMR基因雜合突變攜帶者M(jìn)MR功能正常且表現(xiàn)為MSS時，結(jié)腸上皮細(xì)胞表現(xiàn)正常；

- 當(dāng)出現(xiàn)MMR蛋白單倍劑量不足或者由于等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變蛋白表達(dá)缺陷時，MMR蛋白無法發(fā)揮錯配修復(fù)功能，此時表現(xiàn)息肉≥8mm，IHC檢測蛋白表達(dá)缺失，并出現(xiàn)MSI；

- 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)積累大量復(fù)制錯誤及體細(xì)胞突變，細(xì)胞表型出現(xiàn)大量腺瘤增生，并逐漸進(jìn)展最終癌變。

目前，國際上Lynch綜合征的臨床家族史表型標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最多的是改良Bethesda標(biāo)準(zhǔn)，同時國際上規(guī)定Lynch綜合征的診斷需要結(jié)合臨床家族史表型和MMR基因種系突變的證據(jù)。

Lynch綜合征篩查路徑

Lynch綜合征的結(jié)直腸癌患者總體治療原則與散發(fā)性結(jié)直腸癌相似：

- 非IV期晚期患者應(yīng)以手術(shù)治療為主，IV期患者則以全身治療為主。

- 2017版NCCN結(jié)直腸癌指南中更新推薦，早期結(jié)直腸癌根治術(shù)后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預(yù)防”措施，減少患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，但對于健康攜帶者服用阿司匹林預(yù)防惡性腫瘤并沒有明確推薦。

對于Lynch綜合征患者和攜帶突變的受檢者（無論患病或健康），應(yīng)根據(jù)所攜帶的突變基因按指南推薦進(jìn)行密切隨訪、監(jiān)測。

Lynch綜合征作為最常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，由此發(fā)展而來的結(jié)直腸癌約占所有結(jié)直腸癌2-3%，對于這部分患者及其家屬通過基因檢測進(jìn)行確診已成為國際上的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

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