揭秘動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)理，這種生物藥能讓粥樣斑塊消失的無(wú)影無(wú)蹤！

前一篇《不同酶類藥物都能治療結(jié)核性胸腔積液和胸膜肥厚，值得思考的藥理和病理！》（如理解本文困難，就補(bǔ)習(xí)前文）點(diǎn)擊量?jī)H過(guò)百，標(biāo)題不靚吧！這篇亮瞎眼，揭秘為什么“動(dòng)脈粥樣硬化”，干貨滿滿??！開(kāi)講前說(shuō)明一下：對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化與心肌梗死、腦梗死等疾病的因果關(guān)系文中不再表述。

1.動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)理的主流學(xué)說(shuō)

目前動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理主流學(xué)說(shuō)有內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)及血栓形成學(xué)說(shuō)等，目前研究較多的是內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)和炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)。

近年來(lái)多數(shù)學(xué)者支持內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為：多種因素（包括化學(xué)的、免疫的、病原生物的、血流動(dòng)力學(xué)的等）刺激動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞是始動(dòng)原因，刺激使動(dòng)脈內(nèi)膜的平滑性和完整性受到破壞，造成內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能性（如通透性和分泌功能等）和器質(zhì)性（剝脫）的改變和再修復(fù)，血小板和白細(xì)胞粘附內(nèi)壁，通透性升高后，低密度脂蛋白（LDL）、白細(xì)胞等滲透至管壁下，并分泌釋放多種細(xì)胞因子，刺激形成淋巴細(xì)胞和炎癥效應(yīng)， 刺激形成巨噬細(xì)胞及變成泡沫細(xì)胞，激活內(nèi)皮細(xì)胞和中層平滑肌細(xì)胞，大量增殖和改變表形的平滑肌細(xì)胞從中膜遷移至內(nèi)膜，聚集在壞死泡沫細(xì)胞脂池周?chē)?，并合成膠原纖維、彈力纖維等細(xì)胞外基質(zhì)，以纖維帽樣包繞脂池，最終形成典型的粥樣硬化斑塊。高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、吸煙等是動(dòng)脈內(nèi)皮功能損傷最重要的危險(xiǎn)因素，如果采取降血壓、降血脂、降血糖、減肥、戒煙等措施，控制動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷因素，則動(dòng)脈粥樣硬化病變可以控制進(jìn)展。在高血壓、高血脂、體重指數(shù)、吸煙等的流行病學(xué)等研究中，Endo-PAT指數(shù)值（RHI）與多種心血管危險(xiǎn)因素之間存在明顯負(fù)相關(guān)，支持了血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)。

該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、年齡等是主要危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期作用損傷動(dòng)脈內(nèi)膜的完整性和功能性，使單核細(xì)胞粘附移入內(nèi)膜下轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，進(jìn)而巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子和導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，發(fā)展為泡沫細(xì)胞并逐步形成粥樣斑塊。病原微生物感染可能是炎癥反應(yīng)的誘發(fā)始因，抗原免疫反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，多種炎癥因子表達(dá)增加，加重局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。誘發(fā)因素、危險(xiǎn)因素與自身抗原、炎癥因子等相互作用又進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌促凝血因子、蛋白酶等，造成斑塊破裂和血栓形成。PROVE IT-TIMI22研究結(jié)果顯示，單純降低LDL或單純抗炎不能很好地改善預(yù)后，同時(shí)降血脂和抗炎的預(yù)后最好，證明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病不僅是血脂問(wèn)題，還有炎癥作用因素，這也支持了炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)。

血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)是炎癥觀點(diǎn)，與炎癥免疫學(xué)說(shuō)有部分重疊，血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)的是斑塊形成原因，炎癥免疫學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)的是斑塊破壞結(jié)果，即動(dòng)脈粥樣硬化斑塊如何從穩(wěn)定斑塊變成不穩(wěn)定斑塊，直到斑塊破裂。

該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：血液中脂質(zhì)水平增高，滲透到血管壁內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)皮下LDL等脂質(zhì)顆粒的蓄積和修飾，單核細(xì)胞的粘附和遷移，泡沫細(xì)胞形成、死亡并形成脂池。血脂是可以干預(yù)的最重要的危險(xiǎn)因素，如果降低血LDL濃度，減少LDL等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積，則動(dòng)脈粥樣硬化病變可以控制進(jìn)展。他汀類藥物臨床試驗(yàn)研究中，LDL水平與冠心病事件的直線正相關(guān)，支持了脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)。

該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：動(dòng)脈粥樣硬化每個(gè)斑塊是由一個(gè)中膜平滑肌細(xì)胞突變產(chǎn)生子代細(xì)胞遷移入內(nèi)膜，分裂增殖演變而成，類似于良性平滑肌瘤的形成。誘發(fā)平滑肌細(xì)胞突變的原因可能是病毒或其他致突變化學(xué)物質(zhì)。目前研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)粥樣斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞，未顯示出其像腫瘤一樣無(wú)限增殖特性。同時(shí)，新生內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞，在其表型和基因表達(dá)方面都不同于中膜平滑肌細(xì)胞，可能來(lái)源于骨髓、血管外膜、血管內(nèi)皮、骨骼肌和外周血單核細(xì)胞等，所以這些研究結(jié)果并不支持平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)。

該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：血管內(nèi)皮細(xì)胞受損其纖溶功能減弱，對(duì)附壁血栓溶解性降低，動(dòng)脈內(nèi)膜表面局部凝血和形成血栓，血栓被新增的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋而合并入動(dòng)脈壁，包含血小板、白細(xì)胞和脂質(zhì)的血栓崩解后釋放出脂質(zhì)和其他活性因子，緩慢形成粥樣斑塊。多年研究表明，斑塊是緩慢形成的，出現(xiàn)血栓則在中后期，現(xiàn)已不支持血栓形成學(xué)說(shuō)。

2.動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)理的“淋巴管微循環(huán)障礙假說(shuō)”

讀者可找到《淋巴管微循環(huán)障礙致大鼠股動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的滋養(yǎng)淋巴管假說(shuō)研究》[1]這篇碩士論文研讀，該假說(shuō)認(rèn)為：動(dòng)脈外膜淋巴微循環(huán)障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)因素之一。論文作者提出：“解剖學(xué)上的血管滋養(yǎng)系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化病理學(xué)上的作用一直未受到重視”，“為什么動(dòng)脈粥樣硬化只發(fā)生在具有滋養(yǎng)血管、滋養(yǎng)淋巴管所組成的滋養(yǎng)系統(tǒng)的大、中動(dòng)脈而不發(fā)生在無(wú)滋養(yǎng)系統(tǒng)的小動(dòng)脈，小動(dòng)脈發(fā)生的是動(dòng)脈纖維性硬化”，“依據(jù)內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)和脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)所研發(fā)的預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化藥物，只能延緩或控制進(jìn)展，不能治本和逆轉(zhuǎn)病變”。

3.我對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)理的理解

首先，作者贊同“淋巴管微循環(huán)障礙假說(shuō)”，然后，基于這個(gè)假說(shuō)，再回過(guò)頭來(lái)考察內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)和脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)，我發(fā)現(xiàn)一個(gè)問(wèn)題：斑塊中的大量脂質(zhì)是從損傷內(nèi)膜滲入中膜層？還是從血管外膜滋養(yǎng)毛細(xì)血管的血漿中滲入中膜層？主流學(xué)說(shuō)中語(yǔ)焉不詳或者認(rèn)為是從內(nèi)膜滲入，這是主流學(xué)說(shuō)的關(guān)鍵缺陷。如果從微循環(huán)生理和病理角度看，脂質(zhì)斑塊淤積就很容易理解了。

下面作者將淋巴管微循環(huán)障礙假說(shuō)與內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)相互貫通，并根據(jù)淋巴管通路轉(zhuǎn)運(yùn)HDL的代謝生理[2]，簡(jiǎn)述我對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)理的理解和推測(cè)，大體為五個(gè)步驟：

第一步，病原微生物、外源化學(xué)物或自身抗原主要從滋養(yǎng)毛細(xì)血管進(jìn)入血管壁組織中，引發(fā)強(qiáng)烈炎癥免疫反應(yīng)，這是誘發(fā)始因；

第二步，由于組織微循環(huán)防止病原擴(kuò)散機(jī)制，猶如淋巴結(jié)發(fā)炎腫脹，機(jī)體啟動(dòng)“關(guān)門(mén)捉賊”、“甕中捉鱉”模式，炎癥部位的細(xì)動(dòng)脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張通透，細(xì)靜脈和毛細(xì)淋巴管盲端通道主動(dòng)或被動(dòng)收縮關(guān)閉，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞從血管進(jìn)入組織液，努力消滅和清除組織液中的病原微生物、自身抗原、外源化學(xué)物及受損凋亡細(xì)胞。始發(fā)炎癥預(yù)后有兩種情況：第一種情況是誘發(fā)始因被徹底降解清除，炎癥及時(shí)消退，細(xì)靜脈和毛細(xì)淋巴管盲端通道復(fù)通，組織液中脂質(zhì)以高密度脂蛋白（HDL）顆粒形式順利通過(guò)淋巴管回流到靜脈中。第二種情況是誘發(fā)始因或靶抗原不能被降解清除，局部組織轉(zhuǎn)為慢性炎癥，毛細(xì)淋巴管盲端通道不能復(fù)通，甚至被纖維蛋白、免疫復(fù)合物加以堵塞，高密度脂蛋白的淋巴回流受阻；

第三步，由于中膜中難以降解的抗原抗體免疫復(fù)合物或靶抗原始終存在，血管壁慢性炎癥遷延不愈，毛細(xì)淋巴管盲端通道始終關(guān)閉被堵，毛細(xì)血管增生和滲透性加大，更多的白細(xì)胞、補(bǔ)體等從血漿滲入中膜組織液中，此時(shí)炎癥免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)入惡性循環(huán)模式，這種情形可能與遺傳易感性有關(guān)，也就是只會(huì)開(kāi)啟“打怪模式”，不會(huì)關(guān)閉；

第四步，炎癥免疫反應(yīng)處于惡性循環(huán)模式下，巨噬細(xì)胞不斷吞噬組織液中的脂質(zhì)并成為泡沫細(xì)胞，脂質(zhì)進(jìn)一步淤積，內(nèi)壓增大，脂池只能向薄弱的內(nèi)膜方向拱翹凸出。動(dòng)脈血管內(nèi)膜向心撐大，內(nèi)膜細(xì)胞間隙增大，加之血流動(dòng)力學(xué)沖擊等，毛細(xì)血管、平滑肌細(xì)胞在內(nèi)膜增生，并分泌膠原纖維、彈力纖維等細(xì)胞外基質(zhì)，以纖維帽樣包繞脂池，形成典型的粥樣硬化斑塊。就像雨水滲透到路基下，路面出現(xiàn)鼓包和裂縫，或者墻內(nèi)水管滲漏導(dǎo)致墻面起鼓和開(kāi)裂；

第五步，高密度脂蛋白和淋巴回流仍然受阻，脂池繼續(xù)增大，斑塊內(nèi)毛細(xì)血管繼續(xù)不穩(wěn)定增生，被血流動(dòng)力沖擊的纖維帽變薄脆弱，成為易損斑塊，斑塊內(nèi)不穩(wěn)定毛細(xì)血管的破裂導(dǎo)致纖維蛋白凝結(jié)，易損斑塊纖維帽破裂引起血栓形成及脫落，最后導(dǎo)致急性心肌梗死、急性腦梗死等。就像路面險(xiǎn)情中鼓包翻漿，或壩基險(xiǎn)情中的管涌流土。

4.基于“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙假說(shuō)”的動(dòng)脈粥樣硬化治療藥物

如果動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵病理是“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙”，那么就可以用“穿腸通絡(luò)蛋白酶”來(lái)治療?；仡櫱拔摹恫煌割愃幬锒寄苤委熃Y(jié)核性胸腔積液和胸膜肥厚，值得思考的藥理和病理！》，作者推測(cè)“微循環(huán)障礙中淋巴管回流受阻”是慢性炎癥的病理關(guān)鍵，治療原則如大禹治水，宜疏不宜堵，提出采用治療指數(shù)（安全性）和生物利用度（腸道吸收效率）都很高的“穿腸蛋白酶”治療慢病炎癥。因?yàn)?，“穿腸通絡(luò)蛋白酶”可以轉(zhuǎn)運(yùn)到組織液中，既能降解抗原抗體免疫復(fù)合物或靶抗原等致炎分子，阻斷惡性循環(huán)的炎癥免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，又能降解淤滯在組織細(xì)胞外間隙的交聯(lián)蛋白復(fù)合物（纖維蛋白、膠原蛋白、脂蛋白、糖蛋白等交聯(lián)大分子不溶物），使微淋巴通道回流正常。

5. HDL水平是反映人體組織微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙的直接指標(biāo)

正常生理下，HDL將各組織的膽固醇帶回肝臟代謝，在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)下，膽固醇從HDL轉(zhuǎn)移到LDL中 [3]，然后HDL通過(guò)血循環(huán)再利用。正常生理下或身體健康時(shí)，成年男女LDL/HDL比值約2.0～2.2，攝入食物中的膽固醇增加，LDL和HDL的濃度會(huì)同時(shí)增加，但LDL/HDL比值幾乎沒(méi)有什么變化。當(dāng)人體多組織出現(xiàn)微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙時(shí)，HDL轉(zhuǎn)運(yùn)及再利用受阻，LDL/HDL比值會(huì)升高。LDL/HDL比值與心血管病發(fā)病率正相關(guān)，比值＜3.3時(shí)，發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)不大；當(dāng)比值在3.3～3.7時(shí)，發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)明顯增加；當(dāng)比值達(dá)到3.7～4.3時(shí)，心血管病的死亡率達(dá)到最高值。

他汀類藥物能有效降低LDL，但不能升高HDL。貝特類、煙酸和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑等藥物能低幅度升高HDL，但不能降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)?？诜ńj(luò)酶類藥物，消除微循環(huán)炎癥，使淋巴回流復(fù)通，HDL轉(zhuǎn)運(yùn)及再利用順暢，血漿HDL也就會(huì)升高到正常水平。血漿HDL是直接反映人體組織微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙的指標(biāo)，也可能是反映早期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

6.多器官組織的微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙

毛細(xì)淋巴管是將組織液中大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出的單向通道，如果組織出現(xiàn)微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙，導(dǎo)致大分子蛋白、載脂蛋白（HDL直徑約13nm、LDL直徑約22nm）、胞外囊泡（胰島素囊泡直徑＞30 nm）等轉(zhuǎn)運(yùn)受阻（就像貨船在礁石中擱淺）。不同器官組織有不同病理表現(xiàn)，如：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、非酒精性脂肪肝、脂肪異位沉積、肝肺胰腎纖維化等。特別指出的是：胰腺慢性炎癥及纖維化，淋巴回流受阻，胰島素囊泡淤滯，胰島B細(xì)胞衰減，血漿中胰島素濃度降低，就會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病進(jìn)展（被引0次）[4]。

7.中藥通心絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床線索

中藥通心絡(luò)膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床試驗(yàn)較多，主要是通心絡(luò)膠囊單用、通心絡(luò)膠囊聯(lián)用他汀類、通心絡(luò)膠囊聯(lián)用阿司匹林等?？偨Y(jié)試驗(yàn)結(jié)果，主要有以下幾點(diǎn)：第一，通心絡(luò)膠囊能使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定及緩慢消退；第二，通心絡(luò)膠囊達(dá)到療效的服用療程較長(zhǎng)，有的長(zhǎng)達(dá)3年；第三，通心絡(luò)膠囊有一些副作用（15%以內(nèi)），主要是胃腸道不適、噯氣異味和過(guò)敏，異味是水蛭令人欲嘔的腥味。

6.拓展思考

6.1蛇毒纖溶酶、蚓激酶等對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有穩(wěn)定及一定的消退作用，但這類酶的結(jié)構(gòu)和藥效不甚理想，需要尋找成藥性更好、更易于生產(chǎn)的酶分子。這將是一條全新的生物學(xué)路徑，但有成熟的酶技術(shù)可利用。

6.2當(dāng)前臨床上將通心絡(luò)膠囊、蚓激酶、蛇毒纖溶酶等用于治療急性腦梗死、急性心肌梗死，這是藥物用途或適應(yīng)癥誤區(qū)?？诜ńj(luò)酶類藥物最適合用于治療微循環(huán)炎癥及淋巴回流障礙所致的慢病，治法是“宜疏不宜堵”、“慢病緩治”，清代葉天士謂“新邪宜急散，宿邪宜緩攻”，療程控制在6-12個(gè)月為宜（也可能更短一些），治愈后則可停藥。一旦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)或完全消退，也就沒(méi)有不必?fù)?dān)心急性腦梗死、急性心肌梗死，更不要說(shuō)介入支架了（這篇文章解讀了一半的冠心病病理）。

6.3作者認(rèn)為：“蟲(chóng)類通絡(luò)藥”的關(guān)鍵活性成分是“穿腸蛋白酶”，但有效酶類成分含量低或所含有效酶類分子的藥效一般。要徹底解決這個(gè)問(wèn)題或者“彎道超車(chē)”，必須走現(xiàn)代化中藥和生物制藥之路，根據(jù)“微循環(huán)炎癥和淋巴回流障礙假說(shuō)”，立項(xiàng)研發(fā)安全高效的口服通絡(luò)酶類藥物。對(duì)投資而言，這類藥的研發(fā)成功率很高，研發(fā)思路見(jiàn)《我的終結(jié)冠心病方案：因?yàn)橛幸环N蛋白酶叫“穿腸蛋白”》。

本文作者：施忠輝

2017年3月6日

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參考文獻(xiàn)：

[1]翁素晶.淋巴管微循環(huán)障礙致大鼠股動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的滋養(yǎng)淋巴管假說(shuō)研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[2] Martel C， RandolphGJ. Atherosclerosis and transit of HDL through the lymphatic vasculature. Current atherosclerosis reports. 2013;15(9):354.

[3] Zhang L， Yan F， Zhang S， etal. Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl estertransfer protein. Nature ChemicalBiology. 2012;8:342–349.

[4]王保芝.胰島多肽激素分泌形式和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與2型糖尿病關(guān)系的新探索[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué)，2002.