2013年 6 月22 日新基公司宣布瑞復美正式在中國上市。臨床研究證實，瑞復美在多發(fā)性骨髓瘤患者治療中展示了高有效性和高安全性，可有效延長中國多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期，并提高患者的生活質(zhì)量。

來那度胺

一、藥物基本信息

【通用名】來那度胺

【英文名】Lenalidomide

【商品名】Revlimid

化學名：3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

分子式：C13H13N3O3

分子量：259.26

結(jié)構(gòu)式：

CAS：191732-72-6

劑型：膠囊    

規(guī)格：5mg，10mg，15mg，25mg。

包裝規(guī)格：5mg/粒，30粒/瓶；10mg/粒，30粒/瓶；25mg/粒，30粒/瓶。

適應癥：

   1、治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM)

   2、骨髓異常綜合癥(Myelodysplastic syndrome, MDS)

二、市場背景

骨髓增生異常綜合癥（MDS）是一種惡性血液疾病，全球大約有30萬患者。當骨髓中的血細胞始終處于不成熟階段從而不能履行其必要功能時，骨髓增生異常綜合癥就會發(fā)生。骨髓中充滿了這些不成熟細胞，抑制了正常細胞的發(fā)展。超過一半的骨髓增生異常綜合癥患者診斷出細胞染色體變異，包括一個以上染色體的部分或完全缺失。骨髓增生異常綜合癥中最常見的細胞染色體異常出現(xiàn)在5、7和20號染色體的q缺失。另一比較普遍的變異是8號染色體的額外復制。5q染色體的缺失在骨髓增生異常綜合癥患者中的比例可達20%～30%。MDS發(fā)病率約10/10萬-12/10萬人口，多累及中老年人，50歲以上的病例占50%-70%，男女之比為2:1。MDS30%-60%轉(zhuǎn)化為白血病，其死亡原因除白血病之外，多數(shù)由于感染，出血尤其是顱內(nèi)出血。

MDS的病因尚不明確，推測是由于生物、化學或物理等因素引起基因突變，染色體異常使某個惡變的細胞克隆性增生。業(yè)已公認，誘變劑如病毒，某些藥物（如化療藥），輻射（放療），工業(yè)反應劑（如苯，聚乙烯）以及環(huán)境污染可引起染色體的重排或基因重排，也可能只引起基因表達的改變導致MDS。

MDS患者必須經(jīng)常依靠輸血來抵抗貧血、疲勞等癥狀，直到發(fā)展成為威脅生命的鐵超負荷或者鐵中毒。該疾病的治療迫切需要一種治本的方法而不僅僅是控制癥狀。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，一種進行性的腫瘤性疾病，其特征為骨髓漿細胞和一株完整性的單克隆免疫球蛋白（IgG、IgA、IgD或IgE）或Bence Jones蛋白質(zhì)（游離的單克隆性κ或γ輕鏈）過度增生。多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害等，而且對細菌性感染的易感性增高，正常的免疫球蛋白的生成受抑，發(fā)病率估計為2～3/10萬，男女比例為1.6:1，大多數(shù)患者年齡>40歲。

MM的病因不明：在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹突狀細胞中，發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒,這提示兩者存在一定的聯(lián)系。該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物.人類IL-6可促進骨髓瘤生長，同時刺激骨的重吸收。此種特殊的細胞來源尚不明了.通過免疫球蛋白的基因序列和細胞表面標志分析提示為后生發(fā)中心細胞惡性變而來。

目前治療MM的傳統(tǒng)方案有MP(馬蘭法、強的松)方案、M2方案(馬蘭法、強的松、長春新堿、阿霉素和地塞米松)、VAD(長春新堿、阿霉素和地塞米松)方案等。臨床研究表明：傳統(tǒng)的標準方案MP和VAD并不能延長患者的總體生存率，僅在大劑量化療聯(lián)合干細胞移植才能改善MM患者的完全緩解率、無事件生存時間及總體生存時間，而老年患者及不能耐受移植術(shù)的患者則迫切需要更多更有效的治療方案。

MP方案始用于上世紀60年代末，是醫(yī)學界公認治療MM的標準方案。近年來，隨著人們對MM發(fā)病機制的研究，逐漸對MM細胞在骨髓微環(huán)境中的細胞生物學特性有了一定的了解，并確定了以多發(fā)性骨髓細胞、骨髓基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞、基因、細胞因子、生長因子以及特殊信號通路為靶向治療的新思路，從而為治療MM開辟了新的途徑；而在標準的MP方案基礎上加用沙利度胺可堪稱是醫(yī)學史上治療MM頗具劃時代意義。隨著對MM靶向治療的深入研究，硼替佐米、沙利度胺和來那度胺等陸續(xù)通過FDA的批準并廣泛應用于臨床，從而使MM的治療模式發(fā)生了實質(zhì)性的變化。

來那度胺是美國Celgene開發(fā)的新一代抗腫瘤藥，其有效成分是來那度胺（lenalidomide），主要用于治療慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生異常綜合癥(Myelodysplastic syndrome, MDS)。來那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但沒有發(fā)現(xiàn)其具有致畸變的毒性，并且藥效比沙利度胺強100倍。根據(jù)三期臨床試驗的結(jié)果，來那度胺是目前治療多發(fā)性骨髓瘤療效最顯著的藥品，超過一半的病人服用該藥后可以延長存活時間達到3年以上。另外它也是可以有效治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）唯一的藥物，臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)64％的MDS病人用來那度胺治療后無需再用輸血來治療MDS。

來那度胺與沙利度胺類似，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成等多重作用。它可抑制前炎性細胞因子的分泌，增加外周血單核細胞抗炎性細胞因子的分泌。體外試驗顯示本品可抑制某些細胞株如Namalwa細胞增生。來那度胺可抑制患者多發(fā)性骨髓瘤細胞及MM1S細胞的生長。另外，本品還可抑制環(huán)氧化酶2（COX-2）的表達，但對COX-1無作用。

2項多中心隨機盲安慰劑對照臨床研究評估了來那度胺用于多發(fā)性骨髓瘤的安全性及療效，研究主要療效終點均為疾病進程時間（TTP）中期分析顯示，聯(lián)合用藥組TTP顯著優(yōu)于地塞米松單藥組。近期臨床研究結(jié)果顯示，來那度胺除了可以用于治療  MDS和MM外，對骨髓瘤、白血病、轉(zhuǎn)移性腎癌、實體瘤、原發(fā)性全身性淀粉洋變性和伴骨髓化生的全身性骨髓纖維化疾病具有一定的療效。

來那度胺膠囊是美國Celgene公司的拳頭產(chǎn)品，2010年全球銷售額突破20億美元，同比增長達25%。

盡管來那度胺的確切作用機制目前尚不十分清楚，但人們已經(jīng)知道來那度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抗新血管生成作用。來那度胺的抗腫瘤作用主要體現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡等方面。來那度胺可誘導初級T淋巴細胞增值和活化，伴隨IFN-γ、IL-2、IL-15等細胞因子分泌增加，進一步激活自然殺傷細胞（NK細胞）及淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞），增強后者對腫瘤細胞的細胞毒作用。研究表明，來那度胺通過抑制血管新生調(diào)控因子，如堿性成纖維因子（bFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的分泌，阻斷PI3K-Akt途徑的激活，從而阻止內(nèi)皮細胞遷移，抑制血管新生而發(fā)生抗腫瘤作用。來那度胺還可通過激活促凋亡分子半胱天冬酶-8（Caspase-8）、下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性、激活c-jun末端激酶（JNK）增加線粒體膜孔的通透性等機制來誘導腫瘤細胞凋亡。研究還表明，來那度胺對某些骨髓瘤細胞株可以誘導G0期生長停滯，這可能與其減少IL-6生成有關(guān)。

經(jīng)口服給藥后，來那度胺迅速吸收入體內(nèi)。體外實驗顯示，來那度胺血漿蛋白結(jié)合率約為30%。約有2/3的來那度胺以原形隨尿液排泄，其消除半衰期約為3小時。

用法用量：

1．多發(fā)性骨髓瘤

每28天為一個周期，第1－21天，每天服用25mg。前4個周期的第1－4、9－12、17－20天，每天服用40mg的地塞米松，以后每個周期的第1－4天，每天服用40mg地塞米松。
   2．骨髓異常綜合癥：推薦起始劑量為每天10mg

用法：用溫開水一次口服，并在服藥同時喝一大杯溫開水。

國內(nèi)外注冊情況

來那度胺是由美國Celgene（新基）公司開發(fā)的新一代抗腫瘤藥物，于2005年12月首獲FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，2006年獲FDA批準用于治療MM。目前規(guī)格有5mg、10mg、15mg和25mg的膠囊。國內(nèi)暫時無該藥物上市。

目前該藥國內(nèi)注冊信息如下： 

知識產(chǎn)權(quán)狀況

在中國未見來那度胺化合物專利申請和授權(quán)的信息，因此不存在化合物專利問題。國內(nèi)有幾家單位申請了來那度胺化合物制備專利。雷迪博士實驗室有限公司申請的制備工藝專利（申請?zhí)枺?00980107522.9）、上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司申請的制備方法專利（申請?zhí)枺?00910057617.6）和南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司申請的來那度胺組合物專利（申請?zhí)枺?01010139836.1）處于審查之中。

南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司申請的來那度胺組合物專利（申請?zhí)枺?01010139836.1）中涉及來那度胺的含量，含量從0.1%-5%。

總結(jié)：國內(nèi)無來那度胺化合物專利申請或授權(quán)信息，不存在專利問題。該藥制備工藝專利也較少，國內(nèi)暫時只有兩家企業(yè)申請了來那度胺化合物制備專利。