通過近些年FDA批準(zhǔn)的藥物來看，生物藥發(fā)展勢(shì)頭已逐漸蓋過傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥物，年銷售額排名前十的品種當(dāng)中，小分子化藥的身影已越來越少，就更別提銷售額能超過百億的了。不過，在眾多小分子藥物當(dāng)中，經(jīng)反應(yīng)停藥害事件“罪魁禍?zhǔn)住鄙沉⒍劝匪脑斓男》肿踊巭來那度胺，卻表現(xiàn)出了奪人眼球的銷售業(yè)績，且2016年也以銷售額近70億美元的狀態(tài)連續(xù)位列全球暢銷藥物前十。據(jù)湯森路透預(yù)測(cè)，在未來3年，來那度胺的銷售額將突破百億，成為名副其實(shí)的超級(jí)重磅炸彈藥物，甚至?xí)蔀橄乱粋€(gè)即將誕生的“藥王”！

1、 “來那度胺”簡介

藥品名稱：來那度胺(Lenalidomide)

商品名：瑞復(fù)美(Revlimid)

化學(xué)名：3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮

研發(fā)公司：美國Celgene公司

首次上市時(shí)間：2005年12月(FDA)

主要適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和淋巴瘤等等。

化學(xué)結(jié)構(gòu)：

2、從“沙立度胺”到“來那度胺”

說到來那度胺，那就不得不說說沙立度胺(反應(yīng)停)。沙利度胺，很多醫(yī)生甚至普通百姓對(duì)其并不陌生，早在1954年，聯(lián)邦德國合成了沙利度胺并廣泛用于孕婦的止吐治療。但是此后不斷有短指崎形(海豹胎)嬰兒出生，且直到1961年該藥物被禁用時(shí)，已經(jīng)有超過1萬名“海豹胎”嬰兒出生，隨即，沙利度胺被禁用了40多年。然而，科學(xué)家們并未全盤否定該藥，且繼續(xù)對(duì)它進(jìn)行深入研究，特別是對(duì)其在免疫、抗炎、抗血管生成方面的作用有了新的認(rèn)識(shí)，在一些疑難病癥的臨床研究中也取得了很好的結(jié)果，從而使沙利度胺重獲新生。

1998年，美國FDA批準(zhǔn)其上市用于治療麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑，之后，沙利度胺在治療多發(fā)性骨髓瘤的研究中又獲得巨大成功，且明顯改善了多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后，成為其最重要的治療藥物之一。但是，沙利度胺的不良反應(yīng)也較為常見(如便秘、疲勞、嗜睡、各種周圍神經(jīng)病變、直立性低血壓等)，而致崎作用仍是其最大的危害。因此許多機(jī)構(gòu)開始研究與其結(jié)構(gòu)相似的衍生物，以期提高療效減少不良反應(yīng)，于是，來那度胺便以沙立度胺衍生物的身份應(yīng)運(yùn)而生，且于2005年12月在美國獲批上市，用于治療5號(hào)染色體長臂(5q)缺失的骨髓增生異常綜合征亞型及多發(fā)性骨髓瘤，從此，來那度胺開始了重磅炸彈的成長之路。

3、來那度胺的作用機(jī)制

來那度胺的作用機(jī)制主要有以下幾方面，分別是抗腫瘤細(xì)胞血管生成、免疫調(diào)節(jié)、直接抗腫瘤作用以及對(duì)骨髓瘤微環(huán)境的影響?？鼓[瘤細(xì)胞血管生成主要是通過降低IL-6和VEGF的表達(dá)，并阻斷PI3K-Ak途徑的激活、組織內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙、抑制血管生成，從而起到抗腫瘤的作用；免疫調(diào)節(jié)主要是通過促進(jìn)原始T細(xì)胞的增殖，增加T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)CD28因子的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌更多的干擾素和IL-2，且來那度胺可活化NK細(xì)胞，能使NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，起到增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)，來那度胺還能減少TNF-α、IL-1、IL-6等炎性細(xì)胞因子的生成，促進(jìn)外周血單核細(xì)胞分泌抗炎因子IL -10；直接抗腫瘤作用則是通過抑制Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系的生長，將細(xì)胞周期停止在G0～G1期，還可增強(qiáng)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的作用，增加細(xì)胞表面誘導(dǎo)凋亡因子(Fas)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase-8)的活性，促使瘤細(xì)胞凋亡；而對(duì)骨髓瘤微環(huán)境的影響是通過降低αVβ3-整合素的水平，抑制骨的吸收，對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生的B細(xì)胞活化因子(BAFF)和增生誘導(dǎo)配體有強(qiáng)烈的抑制作用，同時(shí)，降低細(xì)胞表面粘附分子E-選擇素、VCAM-1和ICAM-1的水平，從而抑制MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的粘附。

4、來那度胺獲批的適應(yīng)癥

來那度胺最初于2003年被FDA定為罕見病用藥而進(jìn)入快速審批通道，2005年12月獲批用于治療骨髓增生異常綜合癥(MDS)；2006年6月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)該藥聯(lián)合地塞米松治療預(yù)先接受過至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者；2008年，來那度胺獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)；2013年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來那度胺治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)新適應(yīng)癥；2016年2月，美國FDA和歐盟EMA相繼擴(kuò)展了來那度胺的治療適應(yīng)癥~和地塞米松聯(lián)合使用作為一線用藥治療多發(fā)性骨髓瘤。從全球來看，來那度胺絕對(duì)是個(gè)大品種，且適應(yīng)癥仍在不斷拓寬中，未來隨著其他適應(yīng)癥獲批，來那度胺的市場(chǎng)空間有望進(jìn)一步拓展。

5、來那度胺的銷售額

Celgene公司的來那度胺，自上市至今，年銷售額呈不斷增長態(tài)勢(shì)。2008年，全球銷售額便輕松突破十億美元大關(guān)(13.25億美元)，而2015年，銷售額成功突破50億美元，2016年更是不負(fù)眾望，增長20%，銷售額近70億美元。據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)推測(cè)，該藥物在今后的銷售額仍將呈增長狀態(tài)，預(yù)計(jì)2019年，銷售額將突破百億美元，成為名副其實(shí)的超級(jí)重磅炸彈藥物，甚至是下一代“藥王”！

(數(shù)據(jù)來源于湯森路透)

6、來那度胺專利情況

在該藥物首次被美國FDA批準(zhǔn)上市前，Celgene公司專利布局側(cè)重于化合物、衍生物、用途、晶型；在該藥物上市后，后續(xù)專利布局則側(cè)重于藥物制劑、組合物、新用途以及制備方法等。來那度胺的首件申請(qǐng)，是申請(qǐng)日為1996年7月24日、申請(qǐng)?zhí)枮閁S19960690258(化合物專利)的1件美國專利申請(qǐng)，于1997年6月3日公布。1997 ~ 2005年，所有涉及來那度胺的專利申請(qǐng)，其申請(qǐng)人均為來那度胺的原研廠商Celgene公司。隨后，全球各地醫(yī)藥企業(yè)開始布局來那度胺外圍專利，2007 ~ 2015年，來那度胺專利申請(qǐng)量急劇增加，其每年的申請(qǐng)數(shù)量均保持在50件以上，并在2014年達(dá)到頂峰的119件。而來那度胺中國專利文獻(xiàn)的申請(qǐng)年份和數(shù)量方面，在研發(fā)早期(1997 ~ 1998年)，該藥物的專利申請(qǐng)量較少，從1997 ~ 2002年共計(jì)僅有5件中國專利申請(qǐng)，2003年首次達(dá)到11件，并在2007年達(dá)到頂峰30件。

來那度胺全球(上)及中國(下)的專利申請(qǐng)情況

7、國內(nèi)注冊(cè)情況

目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)進(jìn)口的為原研公司~新基醫(yī)藥信息咨詢(上海)有限公司，而批準(zhǔn)臨床的目前已有數(shù)家，如江蘇豪森、正大天晴、連云港潤眾制藥、齊魯制藥等等，申請(qǐng)類型及所占比例如下圖：

(數(shù)據(jù)來源于藥智網(wǎng))

8、小結(jié)及感觸

這些年，生物藥的快速發(fā)展與化藥的研發(fā)相對(duì)遲滯，形成了明顯的對(duì)比，尤其是單抗類藥物(如阿達(dá)木、英夫利昔、利妥昔等)對(duì)小分子化藥沖擊極大。而近年來，在FDA批準(zhǔn)新藥逐年下降的趨勢(shì)下，小分子化學(xué)藥物的比例嚴(yán)重下降，且許多小分子新藥甚至是首創(chuàng)型藥物的市場(chǎng)銷售表現(xiàn)也讓人頗為沮喪。來那度胺，雖已上市十余年，但銷售額卻有增無減、蒸蒸日上，其開發(fā)過程中的獨(dú)到之處，相信有許多需要我們學(xué)習(xí)的地方，尤其是從沙立度胺這樣一個(gè)曾經(jīng)引發(fā)重大藥害的分子中改良而來，更是實(shí)屬不易。希望來那度胺的未來銷售真能如預(yù)期一樣，突破百億甚至150億，為小分子藥物的發(fā)展樹立榜樣，成為教科書式的超級(jí)重磅炸彈藥物！

作者信息

作者：強(qiáng)森

職業(yè)從事新藥開發(fā)

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