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延伸閱讀： 案例分析（工藝規(guī)程） 4.1.2 制濕顆粒：取上述每份藥粉，分次投入到高效濕法混合制粒機中，按《濕法制粒機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》要求進行操作，加50-60%乙醇8kg，開啟攪拌器，制軟材。然后開啟切刀1分鐘，制成大小均勻的顆粒。 4.1.3干燥：將濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥床中，干燥溫度控制在60℃，干燥完畢，將干顆粒放入干燥潔凈的周轉(zhuǎn)桶中，稱重。 操作方法-----文件化 在設(shè)計操作方法時必須有操作者參與 操作方法應(yīng)該 清晰 準(zhǔn)確 易于使用 驗證狀態(tài)的維護 一、什么是驗證狀態(tài) 人，在經(jīng)過確認(rèn)的廠房、設(shè)施條件下，利用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程，在經(jīng)過確認(rèn)的設(shè)備上，將合格的原輔料轉(zhuǎn)化成合格的中間產(chǎn)品，持續(xù)地、始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 在保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效的同時，要保證“廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法”等能夠保持“持續(xù)穩(wěn)定”。 二、如何保持驗證的狀態(tài) 1、定期質(zhì)量回顧 2、定期自檢 3、定期的風(fēng)險識別與風(fēng)險管理 4、驗證回顧與再驗證 5、偏差處理 6、CAPA 7、變更控制 1、定期質(zhì)量回顧 通過對產(chǎn)品質(zhì)量的諸多影響因素，如原輔料、生產(chǎn)工藝、廠房、設(shè)施、設(shè)備、環(huán)境、中間控制參數(shù)、成品檢驗結(jié)果、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的定期回顧，形成書面報告，以確定生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、控制手段的有效性、驗證狀態(tài)的持續(xù)性，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的問題，制定整改措施，持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量、改進管理、并發(fā)現(xiàn)成本降低的機會。 回顧內(nèi)容 1、所有生產(chǎn)批次的產(chǎn)品（關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)）。 2、原輔料、包裝材料（關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)、供應(yīng)商審計、質(zhì)量趨勢）。 3、關(guān)鍵的中間控制、原輔料、產(chǎn)成品的檢驗結(jié)果（OOS、不良趨勢原因分析、糾偏措施有效性）。 4、所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次（原輔料、包材、產(chǎn)成品)調(diào)查回顧。 5、偏差、OOS、不良趨勢的原因調(diào)查與糾正預(yù)防措施的有效性回顧。 6、主要變更，尤其是工藝或分析方法變更對產(chǎn)品質(zhì)量或驗證狀態(tài)的影響。 7、穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的OOT及異常情況處理措施，任何原輔料、工藝的改變對穩(wěn)定性的影響。 8、返工批次/不合格批次/產(chǎn)品投訴/召回/退貨：分析原因、趨勢。 9、與產(chǎn)品工藝和設(shè)備相關(guān)的所有CAPA措施有效性的回顧。 10、關(guān)鍵和主要的廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)與驗證狀態(tài)，關(guān)鍵控制參數(shù)、運行參數(shù)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計、趨勢分析。 11、委托生產(chǎn)、委托檢驗的回顧。 通過產(chǎn)品質(zhì)量回顧的數(shù)據(jù)統(tǒng)計、趨勢分析證明產(chǎn)品質(zhì)量始終處于： 持續(xù)的受控狀態(tài) 持續(xù)的穩(wěn)定狀態(tài) 持續(xù)的改進狀態(tài) 2、定期自檢 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)定期組織自檢。自檢應(yīng)按預(yù)定的程序，對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴、產(chǎn)品召回的處理等項目定期進行檢查，以證實與規(guī)范的一致性、與質(zhì)量保證原則的一致性。 自檢應(yīng)有記錄，自檢完成后應(yīng)形成自檢報告，內(nèi)容包括自檢的結(jié)果、評價的結(jié)論、改進措施、實施效果。 企業(yè)的GMP符合程度需要通過自檢進行不斷評價，是一個持續(xù)改進的過程。 自檢的基本要求： 1、有組織、有計劃、有準(zhǔn)備，企業(yè)指定人員+外聘專家。 2、獨立、系統(tǒng)、全面，按照GMP條文逐條自檢。 3、形成自檢記錄和不符合項清單。 4、對不符合項運用風(fēng)險評估工具進行評價。 5、執(zhí)行CAPA、再評價。 6、自檢報告+自檢結(jié)論 7、報告高層管理人員 3、定期的風(fēng)險識別與風(fēng)險管理 1、質(zhì)量風(fēng)險管理，伴隨著整個產(chǎn)品的生命周期。 2、藥品生產(chǎn)的每一個環(huán)節(jié)，都有影響質(zhì)量的風(fēng)險存在。 3、所有的偏差、缺陷、OOS、OOT、不符合項、不良趨勢、不期望事件……都存在潛在的風(fēng)險。 4、風(fēng)險具有客觀性、普遍性、損失性、不確定性、可變性。 持續(xù)的、定期或不定期的風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、溝通審核，有助于我們主動的發(fā)現(xiàn)和控制藥品生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量風(fēng)險，進一步保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，保證持續(xù)的驗證狀態(tài)和GMP實施的有效性。 質(zhì)量風(fēng)險管理的意義： 1、抓住質(zhì)量控制的重點。 2、規(guī)定必要的驗證項目并持續(xù)保持重點項目的驗證狀態(tài)。 3、采取必要的風(fēng)險控制措施，保證質(zhì)量，優(yōu)化管理，提高效率，降低成本。 4、提供解決問題的思路和方法。 定期的、主動的風(fēng)險管理可以伴隨著定期自檢來實現(xiàn)。 4、驗證回顧與再驗證 1、驗證回顧，是對驗證工作的回顧。 2、驗證回顧，是對驗證狀態(tài)的回顧。 3、根據(jù)驗證主計劃、年度驗證計劃，回顧驗證情況。 4、回顧“變更、偏差、CAPA、重大維修、法規(guī)變化”引起的再驗證。 5、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的同時，回顧驗證狀態(tài)的持續(xù)保持情況。 6、自檢的同時，評價確認(rèn)與驗證工作的合規(guī)性。 再驗證周期的確定 1、除相關(guān)法規(guī)或SOP規(guī)定外(如滅菌設(shè)備1年、培養(yǎng)基灌裝半年)，所有的關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵系統(tǒng)、關(guān)鍵SOP、生產(chǎn)工藝，必須定期進行再驗證，一般周期為1-3年。 2、其它再驗證情況 直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的廠房、設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)、儀器的重大變更。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法的重大變更。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧中的不良趨勢表明需要進行再驗證的。 法規(guī)升級、官方要求、文件變更，需要再驗證的。 再驗證周期應(yīng)該取決于設(shè)備、系統(tǒng)的技術(shù)復(fù)雜性、工藝、方法的運行穩(wěn)定性，根據(jù)驗證對象的特點、屬性、經(jīng)驗、規(guī)律、維護、變更、偏差、趨勢……情況，確定再驗證周期。 設(shè)備、系統(tǒng)的故障維修、預(yù)防性維護、計量校準(zhǔn)情況。 每月回顧一次。 設(shè)備、系統(tǒng)的關(guān)鍵運行參數(shù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)。 每月回顧一次。 產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)統(tǒng)計、趨勢分析。 每月回顧一次。 能夠證明設(shè)備、系統(tǒng)、工藝、SOP、檢驗方法處于驗證狀態(tài)，就不需要每年做再驗證。 5、偏差處理 任何偏離預(yù)定的“生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程”等的情況都屬于偏差。 （偏差 、缺陷、不符合項、不期望事件、潛在風(fēng)險……） 原輔料、產(chǎn)品、工藝過程、程序、標(biāo)準(zhǔn)、廠房/設(shè)施/設(shè)備，環(huán)境控制，計量校準(zhǔn)，驗證過程……都有可能發(fā)生偏差事件。 應(yīng)急處理、糾正、預(yù)防措施 1、口頭、書面匯報（24小時內(nèi)） 2、判定是否“偏差” 3、界定影響范圍 4、風(fēng)險初評估及應(yīng)急處理措施 5、啟動偏差調(diào)查程序 ………… 1、非計劃事件不可避免的將會發(fā)生。 潛在的影響“原輔料、中間產(chǎn)品、成品”質(zhì)量的、影響藥品安全性、有效性的、影響工藝穩(wěn)定性的、影響法規(guī)符合性的非計劃事件，才是“偏差” 2、首先要評估是否影響到“產(chǎn)品質(zhì)量、工藝穩(wěn)定性、法規(guī)符合性” 3、其次要看是否超出“生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、驗證狀態(tài)”，同時取決于“生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、驗證狀態(tài)”的合理性。 4、把工作重點放在“如何避免偏差的發(fā)生”而不是“如何處理偏差事件”。 6、糾正和預(yù)防措施 1、CAPA通常不是單獨存在的。 2、對偏差（含驗證偏差）、自檢、質(zhì)量回顧、風(fēng)險識別、GMP審計、投訴、召回、以及其它來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確定已有或潛在的影響產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性的問題，需要制定CAPA措施。 3、對實施CAPA措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)予控制。 4、對實施CAPA措施的有效性應(yīng)予評估和確認(rèn)。 5、CAPA措施應(yīng)能保證產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝。 6、制定CAPA措施要基于風(fēng)險評估 7、措施的制定應(yīng)與偏差、缺陷的風(fēng)險等級相一致 8、CAPA之前的活動要調(diào)查和確定根本原因 9、CAPA措施的制定要注重系統(tǒng)性和有效性 9、CAPA的目的是“降低風(fēng)險，保持廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法等驗證狀態(tài)的“持續(xù)穩(wěn)定”和“持續(xù)改進”。 7、變更控制 1、對于涉及GMP要求或者可能影響藥品質(zhì)量、藥品有效性、安全性的任何（廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法）的變更，都需要經(jīng)過QA及相關(guān)部門申請評估，確認(rèn)其對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，方可進行。 2、對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量或驗證狀態(tài)的變更進行評估和管理，防止隨意變化、盲目變化，確保持續(xù)改進和有效執(zhí)行。 1、變更申請 2、變更原因描述 3、變更評估 4、變更審批 5、變更執(zhí)行 6、變更后確認(rèn) 7、判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有的科學(xué)依據(jù)。 8、變更引起別的質(zhì)量活動或變化 9、變更文件、記錄 總結(jié) 目標(biāo)：符合預(yù)定目的和注冊要求的產(chǎn)品 主要風(fēng)險=交叉污染+工藝失敗 通過 良好的設(shè)施設(shè)備+清潔程序 良好的工藝研究+過程控制 全面的員工參與 科學(xué)的明天 the end |
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