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乙肝治療藥物研究新進展：在希望和挫折中艱難前行 HBV感染一般病癥進程緩慢，無明顯的癥狀，而且大多數(shù)HBV感染者無長期抗病毒治療的心理準(zhǔn)備，很容易錯失最佳治療時機，造成不可挽回的肝損傷。臨床上，HBV治療的主要目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量，阻止病情進一步發(fā)展，通?？煞譃樗膫€層次。 第一層次，也是最基本的層次，長期有效地抑制住乙型肝炎病毒基本不復(fù)制，在臨床上也就是使病毒DNA降到檢測值以下；第二個層次，有效降低肝損傷、減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化程度，達到肝臟組織細胞學(xué)改善；第三個層次，實現(xiàn)E抗原(HbeAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即陽轉(zhuǎn)陰。第四個層次，表面抗原的消失，也就是說，檢測不出，通常達到這個目標(biāo)需要較長的時間，而且不同亞型的HBV，表面抗原的清除難度差異較大，亞洲地區(qū)(B型和C型HBV)清除難度較歐美地區(qū)的大，但做到HBV病情的控制，還是能夠?qū)崿F(xiàn)的。 HBV治療手段 1.免疫調(diào)節(jié)治療 免疫療法是病毒感染的重要治療手段，通過刺激人體的免疫系統(tǒng)，抑制病毒復(fù)制，達到控制病情的目標(biāo)。干擾素(Interferon)是HBV治療常用的免疫調(diào)節(jié)劑，分為IFNα、IFNλ和IFNγ，采用注射給藥，藥效的個體差異性較大，一般來說年輕人的使用效果要優(yōu)于中老年人，但存在較多的副作用，如腹脹腹痛、惡心嘔吐，還可能誘發(fā)抑郁，而且價格也較高，長效干擾素一個療程可能需花費數(shù)萬元。除干擾素外，胸腺素也是常用的一類HBV免疫調(diào)節(jié)治療藥物。 2.核苷/核苷酸類似物 除了采用細胞因子(干擾素和胸腺素)的治療手段外，抗病毒藥物也是HBV治療的重要手段。目前獲批的HBV抗病毒藥物主要有五個，拉米夫定是最先獲批的HBV抗病毒藥(1995年上市)，是一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能夠有效降低血清中的DNA拷貝數(shù)，但是需要長期用藥，而且易反彈，即使短期用藥也容易產(chǎn)生耐藥性。 替比夫定作為一種選擇性的慢性HBV抗病毒藥物，于2006年獲得FDA批準(zhǔn)，2007年獲得CFDA批準(zhǔn)，主要作用于HBV的DNA聚合酶，安全性和藥效均比拉米夫定好，不易產(chǎn)生耐藥性，而且是唯一的可用于孕婦的HBV抗病毒藥物，但可能會造成橫紋肌溶解。 恩替卡韋于2005年獲得FDA批準(zhǔn)，是一種有效的選擇性HBV聚合酶抑制劑，不易產(chǎn)生耐藥性，抑制作用是拉米夫定的300倍。 阿德福韋是一種競爭性的DNA鏈終止劑，并且還能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的生成，對拉米夫定耐藥的患者仍然有效。阿德福韋最初被開發(fā)用于HIV的治療，1999年，有研究表明高劑量的阿德福韋易引起嚴(yán)重的腎毒性，F(xiàn)DA拒絕了其用于HIV抗病毒治療的申報，于是Gliead中斷了阿德福韋的抗HIV研究，而抗HBV的研發(fā)保留了下來，研究發(fā)現(xiàn)阿德福韋在10mg的低劑量攝入時，有明顯的HBV抑制活性，腎毒性也得以減輕，2002年FDA批準(zhǔn)了阿德福韋的HBV用藥申報。 替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是目前綜合考量下治療HBV效果最好的藥物，分別于2001和2008年被FDA批準(zhǔn)用于HIV及HBV的治療。 除了上述幾種藥物外，還有一些其他的抗病毒藥物，針對不同的患者，需要采用不同的治療策略，HBV的治療沒有萬能藥！ 3.在研新藥 中國是世界上乙肝問題最為突出的國家之一，尤其是90年代末和新世紀(jì)初期，乙肝讓國人聞之色變，隨著中國醫(yī)藥科技實力的增長，乙肝變得不再那么可怕，但仍然缺乏有效的治愈手段，所能做的只是穩(wěn)定病情發(fā)展，國內(nèi)新生的一批具有較強科研實力的企業(yè)以及研究機構(gòu)，在乙肝新藥的研發(fā)上取得長足的進展，雖說目前還未有獲批的藥物，但前景值得期待。 ①治療性乙肝疫苗 傳統(tǒng)意義上，疫苗并不具備治療功效，僅僅只能刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，從而實現(xiàn)對致病原的免疫作用。上個世紀(jì)末期，免疫學(xué)的發(fā)展使人們發(fā)現(xiàn)疫苗有新的用途，即可以治療一些難治的疾病，主要原理是通過打破機體免疫耐受(喚醒未對抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答的T細胞B細胞)，調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能，增強特異性免疫反應(yīng)，從而起到積極治療作用，簡單說就是在感染致病原后，通過“疫苗”刺激人體免疫系統(tǒng)，達到消滅致病原的目的。理論上講，治療性疫苗的前景非常誘人，尤其是對那些很難治療的疾病，如HIV、HBV、腫瘤等，目前已有多個乙肝治療性疫苗進入臨床試驗 a.治療性乙肝疫苗之重慶啤酒 1998年12月重慶啤酒收購重慶佳辰生物工程有限公司，介入乙肝疫苗項目，到2015年12月16日的項目轉(zhuǎn)讓，中間歷時17年，期間，重慶啤酒股價一路攀升，一度達到82元每股，市值近200億，然而，最終慘淡的臨床數(shù)據(jù)擊碎了美夢，重啤也因此一蹶不振，最后被嘉士伯收購，事實真相如何，我們不得而知，但也從側(cè)面應(yīng)證了征服HBV，絕非易事。 b.治療性乙肝疫苗之“乙克” 乙克目前正處于IIIB臨床階段，預(yù)計2017年底發(fā)布最新臨床數(shù)據(jù)，其主導(dǎo)開發(fā)者聞玉梅教授是中國治療性乙肝疫苗的先驅(qū)者，早在上個世紀(jì)八十年代就開始進行治療性疫苗的研究工作，1993年創(chuàng)建了用乙肝疫苗及抗乙肝免疫球蛋白組成新型的治療性疫苗，該疫苗由復(fù)旦海泰研發(fā)，2015年“華麗家族”通過股權(quán)置換持有復(fù)旦海泰22%股權(quán)，華麗家族會不會成為下一個重慶啤酒，2017年底的臨床數(shù)據(jù)將會給出答案。 除了上述兩家公司外，廣州拜迪(臨床二期)、Wittycell(臨床三期)等公司也有處于臨床試驗期的治療性乙肝疫苗，未來五年之內(nèi)，治療性乙肝疫苗應(yīng)該會有比較大的突破，很值得期待，如若成功，徹底治愈HBV將不再是難題！ ②新化學(xué)藥 2016年11月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Gliead的乙肝新藥Vemlidy (替諾福韋艾拉酚胺，以下稱TAF)的申請， 這是近十年來首個獲批的乙肝新藥，每日25mg，用于治療伴有代償性肝病的慢性乙型肝炎。TAF是乙肝用藥替諾福韋(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)的前藥，它大大提高了藥物在血液中的穩(wěn)定性，因此和替諾福韋相比，TAF的生物利用提高，降低了劑量，由此可以避免替諾福韋帶來的腎毒性，但TAF也存在有乳酸中毒、肝臟腫大以及治療后乙肝急劇加重的風(fēng)險，目前TAF還未登陸中國市場，但已獲得日本衛(wèi)生勞動部的批準(zhǔn)。 比較有意思的是，TAF和索非布韋的磷酸酯側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是一樣的(圖六)，兩者都采用了氨基磷酸酯的前藥策略，從效果來看，索非布韋是極為成功的，而TAF還需要四期臨床數(shù)據(jù)的驗證。 與TAF類似，甲磺酸帕拉德福韋(Pradeforir Mesylate)是世界上首個乙肝靶向治療新藥，其原理是通過化學(xué)修飾滅活藥物的生物特性，直至其被肝臟特異性酶P450所切斷，然后靶向濃集于肝臟，大幅降低了腎臟和血液中藥物濃度。帕拉德福韋的研制成功標(biāo)志著我國肝靶向新藥研究取得重大突破，該藥目前有西安新通藥業(yè)主持研發(fā)，其藥理毒理、Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究工作均在國外完成，而且已獲得了FDA三期臨床批件。 異噻氟定(Isothiafludine)是通過對海洋天然產(chǎn)物L(fēng)eucamide A罕見的雙雜串聯(lián)結(jié)構(gòu)單元進行多樣性合成，并經(jīng)深入系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得的具有全新結(jié)構(gòu)的非核苷類抗乙肝病毒候選藥物?，F(xiàn)有研究表明，該藥物抗病毒作用機理新穎，能誘導(dǎo)HBV核心蛋白異常組裝，形成不含病毒核酸的空泡核殼體，且藥效顯著，與目前抗乙肝病毒作用最強的陽性對照藥拉米夫定的抗病毒作用相當(dāng)，更為重要的是，異噻氟定不僅強烈抑制野生型病毒株的HBV-DNA復(fù)制，而且對拉米夫定耐藥病毒株的HBV-DNA同樣具有強烈的抑制作用，將為臨床出現(xiàn)的核苷類藥物耐受乙肝病人提供新的治療希望。目前該藥處于臨床I期階段，由上海藥物所主持研發(fā)。 美他卡韋(Metacavir)腸溶膠囊作為一種新型的抗乙肝病毒藥物，結(jié)構(gòu)新穎，在細胞內(nèi)被磷酸化并與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而抑制HBV- DNA復(fù)制過程，由南京長澳藥業(yè)主持研發(fā)，目前已進入臨床II期。 沈陽藥科大學(xué)宮平教授課題組在對5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類化合物進行抗流感病毒研究的過程中，發(fā)現(xiàn)該類化合物對乙肝病毒具有顯著的抑制作用，并對其進行深入研究，得到體內(nèi)外抗病毒藥效強、毒性低的化合物，命名為鹽酸艾咪朵爾。2008年9月22日獲得CFDAⅠ/Ⅱ期臨床試驗批件，后來沈陽藥科大將該藥的國內(nèi)專利作價4000萬轉(zhuǎn)讓給天津金泰源藥業(yè)。 Besifovir是韓國研發(fā)的抗HBV藥物，目前已獲得韓國食藥監(jiān)的上市批準(zhǔn)，Besifovir是一種新型的單極核苷磷酸酯。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿德福韋和替諾福韋相似，在肝臟和腸道中轉(zhuǎn)化為LB80331，然后進一步代謝為LB80317。LB80317是該藥物的活性成分，它是單磷酸鳥苷的類似物，它也可以通過磷酸化為雙磷酸和三磷酸形式，使HBV的復(fù)制受到抑制。 伐托他濱雙鹽酸鹽是Idenix和諾華共同研發(fā)的HBV抗病毒藥物，目前還處于二期臨床階段，但是很久未更新，具體進展，不得而知。 除了上述幾種已開展臨床研究的化合物外，還有RO7049389、RO706293、REP-2165、HEISCO-149、甲磺酸莫非賽定、HS-10234、JNJ-56136379、REP-2055、替芬泰等也進入了臨床研究階段，其中有很多都是由中國本土制藥企業(yè)研發(fā)，如江蘇豪森、海思科、貴州百靈等。 新藥研發(fā)絕非易事，很多備選藥物甚至倒在臨床三期，對于抗HBV藥物的開發(fā)同樣也是如此，不過，縱使困難再多，希望總是存在的，HCV已經(jīng)有了索非布韋，那么HBV也終有被克服的那一天！ 運營人員： 唐駿 MX002 |
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