導讀

目前免疫檢查點阻斷的治療方法是當前腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點，為腫瘤患者帶來了希望，如何篩選對免疫治療響應的患者顯得尤為重要。近來的研究表明腫瘤突變負荷、DNA錯配修復缺陷、CD8+T細胞浸潤的強度、腫瘤細胞/免疫細胞PD-L1的表達可以作為預測抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標志物，與此同時，這些因素之間在功能上又互相聯(lián)系。不禁讓人提出這樣的疑問：是否存在一些其他變量同時影響上述因素中的兩個或者更多，對治療結(jié)果提供更強的預測價值。今天小編就為大家分享一篇2016年12月發(fā)表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者們是如何解決上述疑問的。

研究概況

1）該研究團隊首先探討了TP53突變和KRAS突變與PD-L1的表達量、CD8+TIL浸潤及腫瘤突變負荷三個因素的相關(guān)性。

2）研究人員進一步從肺癌免疫治療患者中初步證實了TP53及KRAS突變，尤其是TP53/KRAS雙突變患者具有顯著增加的免疫治療療效。

研究目的

本研究旨在為探討肺腺癌中TP53和KRAS突變對免疫檢查點阻斷治療的潛在預測價值。

研究結(jié)果

• 來自TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析顯示，與其他基因突變（KRAS/EGFR/STK11）的亞組相比，TP53突變的亞組中患者的PD-L1的表達量顯著增加。值得注意的是發(fā)生TP53/KRAS雙突變的亞組與其他雙突變的亞組相比，有更高的PD-L1的表達。同時來自該研究團隊中心的肺腺癌患者樣本的IHC結(jié)果也驗證了此結(jié)果，且發(fā)生雙突變的患者PD-L1的表達量要高于單突變的患者，發(fā)生KRAS突變的患者其PD-L1的表達并沒有顯著增加。該團隊研究人員還發(fā)現(xiàn)發(fā)生TP53/KRAS雙突變的患者僅PD-L1的表達升高，而其他的非PD-L1免疫檢查點蛋白相較于TP53突變亞組表達量是降低的，這樣的結(jié)果說明了發(fā)生TP53/KRAS雙突變的患者更適合免疫治療。（結(jié)果如圖1 所示）

圖1

• 研究人員發(fā)現(xiàn)TP53突變促進CD8+TIL浸潤到腫瘤細胞，且參與激活效應T細胞和γ干擾素相關(guān)基因信號通路（如圖2）。研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)生TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相較于其他亞組CD8A的表達顯著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL構(gòu)成了腫瘤四種不同的免疫微環(huán)境，因此，研究人員分析了TP53及KRAS突變與腫瘤中PD-L1/CD8 四種表型的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)TP53/KRAS雙突變的腫瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次為TP53突變。KRAS突變及雙野生型腫瘤PD-L1+/CD8+ 比例顯著降低，這也得到該研究中心肺腺癌樣本的IHC結(jié)果驗證。表明在TP53/KRAS雙突變和TP53突變的患者中存在一種獲得性免疫抵抗機制，此種狀態(tài)下的腫瘤微環(huán)境也被認為最適合抗PD-1免疫治療。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)在TP53突變患者中效應T細胞和γ干擾素相關(guān)通路的基因表達量顯著增加，而在KRAS突變和KRAS野生型的患者中沒有顯著差異。

圖2

• 該研究人員還發(fā)現(xiàn)TP53和KRAS突變和腫瘤負荷顯著相關(guān)。來自TCGA和Broad的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相比其他亞組其腫瘤突變負荷顯著增加。來自該研究團隊所在的研究中心85例肺腺癌NGS數(shù)據(jù)也驗證了此結(jié)論。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生KRAS突變和TP53/KRAS雙突變的亞組呈現(xiàn)出高的顛換/轉(zhuǎn)換比例。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)TP53、KRAS突變、細胞周期、DNA復制以及損傷修復基因有顯著的相關(guān)性。

圖3

• 一組來自MSKCC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)（KEYNOTE-001）分析顯示，34例接受帕姆單抗（pembrolizumab）治療的晚期NSCLC患者中，發(fā)生TP53突變和KRAS突變的患者與野生型相比，其非同義突變負荷和候選新抗原負荷顯著增加，同時這部分患者發(fā)生顛換的比例比較高。15例TP53突變患者及8例KRAS突變患者相較于雙野生型患者獲得了顯著延長的PFS及持續(xù)的臨床獲益。尤其是4例TP53/KRAS雙突變患者獲得了更好的療效。

• 另一組患者來自該研究中心前瞻性收集的20例接受帕姆單抗（pembrolizumab，n=11）和納武單抗（nivolumab, n=9）免疫治療的患者。結(jié)果顯示（如圖4），6例發(fā)生PR的患者中有5例存在TP53或KRAS突變，其中包括兩例存在TP53/KRAS雙突變。發(fā)生TP53突變和KRAS突變的患者相較于雙陰性的患者，其PFS得到了延長。6例PR的患者有5例仍在持續(xù)響應。這些結(jié)果進一步支持了TP53和KRAS突變可能是PD-1免疫治療潛在的優(yōu)勢人群。

圖4

該研究從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白層面以及結(jié)合相應的臨床數(shù)據(jù)，揭示了TP53突變和KRAS突變在增加PD-L1表達量、促進CD8+TIL浸潤、增大腫瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突變和KRAS突變或許可以作為潛在的預測因子來指導PD-1阻斷的免疫治療，但由于該研究樣本數(shù)較小，后續(xù)需要大樣本量的隨機對照臨床試驗來驗證這一發(fā)現(xiàn)。

安諾優(yōu)達肺癌基因檢測產(chǎn)品介紹

為幫助臨床醫(yī)生實現(xiàn)對肺癌患者的精準醫(yī)療，安諾優(yōu)達精心挑選了與腫瘤密切相關(guān)的多個基因進行NGS檢測，涵蓋指南推薦的所有基因及臨床熱點基因，尤其適用于復發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期患者。根據(jù)患者實際情況，可選擇適用于組織樣本檢測的安譜?。ˋnnoPro)或者適用于外周血ctDNA檢測的安復坦（AnnoUltra)，使更多肺癌患者獲益靶向治療。

安諾優(yōu)達

總部位于北京，是中國基因組行業(yè)的知名企業(yè)、亞洲一流的醫(yī)學基因組中心、國家發(fā)改委首批基因檢測技術(shù)應用示范中心、國家衛(wèi)計委首批高通量測序臨床應用試點單位、國家高新技術(shù)企業(yè)、北京市發(fā)改委“精準醫(yī)療與基因工程北京市工程實驗室”、中關(guān)村高新技術(shù)企業(yè)，擁有博士后科研工作站。

公司專注于新一代基因組學技術(shù)在人類醫(yī)學健康和生命科學研究兩大領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應用，建立了領(lǐng)先的高通量測序平臺和高性能計算平臺，并先后和美國illumina公司及阿里云達成戰(zhàn)略合作，形成了強大的Bio-IT 基礎和產(chǎn)業(yè)化服務能力。

導讀

目前免疫檢查點阻斷的治療方法是當前腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點，為腫瘤患者帶來了希望，如何篩選對免疫治療響應的患者顯得尤為重要。近來的研究表明腫瘤突變負荷、DNA錯配修復缺陷、CD8+T細胞浸潤的強度、腫瘤細胞/免疫細胞PD-L1的表達可以作為預測抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標志物，與此同時，這些因素之間在功能上又互相聯(lián)系。不禁讓人提出這樣的疑問：是否存在一些其他變量同時影響上述因素中的兩個或者更多，對治療結(jié)果提供更強的預測價值。今天小編就為大家分享一篇2016年12月發(fā)表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者們是如何解決上述疑問的。

研究概況

1）該研究團隊首先探討了TP53突變和KRAS突變與PD-L1的表達量、CD8+TIL浸潤及腫瘤突變負荷三個因素的相關(guān)性。

2）研究人員進一步從肺癌免疫治療患者中初步證實了TP53及KRAS突變，尤其是TP53/KRAS雙突變患者具有顯著增加的免疫治療療效。

研究目的

本研究旨在為探討肺腺癌中TP53和KRAS突變對免疫檢查點阻斷治療的潛在預測價值。

研究結(jié)果

• 來自TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析顯示，與其他基因突變（KRAS/EGFR/STK11）的亞組相比，TP53突變的亞組中患者的PD-L1的表達量顯著增加。值得注意的是發(fā)生TP53/KRAS雙突變的亞組與其他雙突變的亞組相比，有更高的PD-L1的表達。同時來自該研究團隊中心的肺腺癌患者樣本的IHC結(jié)果也驗證了此結(jié)果，且發(fā)生雙突變的患者PD-L1的表達量要高于單突變的患者，發(fā)生KRAS突變的患者其PD-L1的表達并沒有顯著增加。該團隊研究人員還發(fā)現(xiàn)發(fā)生TP53/KRAS雙突變的患者僅PD-L1的表達升高，而其他的非PD-L1免疫檢查點蛋白相較于TP53突變亞組表達量是降低的，這樣的結(jié)果說明了發(fā)生TP53/KRAS雙突變的患者更適合免疫治療。（結(jié)果如圖1 所示）

圖1

• 研究人員發(fā)現(xiàn)TP53突變促進CD8+TIL浸潤到腫瘤細胞，且參與激活效應T細胞和γ干擾素相關(guān)基因信號通路（如圖2）。研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)生TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相較于其他亞組CD8A的表達顯著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL構(gòu)成了腫瘤四種不同的免疫微環(huán)境，因此，研究人員分析了TP53及KRAS突變與腫瘤中PD-L1/CD8 四種表型的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)TP53/KRAS雙突變的腫瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次為TP53突變。KRAS突變及雙野生型腫瘤PD-L1+/CD8+ 比例顯著降低，這也得到該研究中心肺腺癌樣本的IHC結(jié)果驗證。表明在TP53/KRAS雙突變和TP53突變的患者中存在一種獲得性免疫抵抗機制，此種狀態(tài)下的腫瘤微環(huán)境也被認為最適合抗PD-1免疫治療。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)在TP53突變患者中效應T細胞和γ干擾素相關(guān)通路的基因表達量顯著增加，而在KRAS突變和KRAS野生型的患者中沒有顯著差異。

圖2

• 該研究人員還發(fā)現(xiàn)TP53和KRAS突變和腫瘤負荷顯著相關(guān)。來自TCGA和Broad的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相比其他亞組其腫瘤突變負荷顯著增加。來自該研究團隊所在的研究中心85例肺腺癌NGS數(shù)據(jù)也驗證了此結(jié)論。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生KRAS突變和TP53/KRAS雙突變的亞組呈現(xiàn)出高的顛換/轉(zhuǎn)換比例。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)TP53、KRAS突變、細胞周期、DNA復制以及損傷修復基因有顯著的相關(guān)性。

圖3

• 一組來自MSKCC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)（KEYNOTE-001）分析顯示，34例接受帕姆單抗（pembrolizumab）治療的晚期NSCLC患者中，發(fā)生TP53突變和KRAS突變的患者與野生型相比，其非同義突變負荷和候選新抗原負荷顯著增加，同時這部分患者發(fā)生顛換的比例比較高。15例TP53突變患者及8例KRAS突變患者相較于雙野生型患者獲得了顯著延長的PFS及持續(xù)的臨床獲益。尤其是4例TP53/KRAS雙突變患者獲得了更好的療效。

• 另一組患者來自該研究中心前瞻性收集的20例接受帕姆單抗（pembrolizumab，n=11）和納武單抗（nivolumab, n=9）免疫治療的患者。結(jié)果顯示（如圖4），6例發(fā)生PR的患者中有5例存在TP53或KRAS突變，其中包括兩例存在TP53/KRAS雙突變。發(fā)生TP53突變和KRAS突變的患者相較于雙陰性的患者，其PFS得到了延長。6例PR的患者有5例仍在持續(xù)響應。這些結(jié)果進一步支持了TP53和KRAS突變可能是PD-1免疫治療潛在的優(yōu)勢人群。

圖4

該研究從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白層面以及結(jié)合相應的臨床數(shù)據(jù)，揭示了TP53突變和KRAS突變在增加PD-L1表達量、促進CD8+TIL浸潤、增大腫瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突變和KRAS突變或許可以作為潛在的預測因子來指導PD-1阻斷的免疫治療，但由于該研究樣本數(shù)較小，后續(xù)需要大樣本量的隨機對照臨床試驗來驗證這一發(fā)現(xiàn)。

安諾優(yōu)達肺癌基因檢測產(chǎn)品介紹

為幫助臨床醫(yī)生實現(xiàn)對肺癌患者的精準醫(yī)療，安諾優(yōu)達精心挑選了與腫瘤密切相關(guān)的多個基因進行NGS檢測，涵蓋指南推薦的所有基因及臨床熱點基因，尤其適用于復發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期患者。根據(jù)患者實際情況，可選擇適用于組織樣本檢測的安譜?。ˋnnoPro)或者適用于外周血ctDNA檢測的安復坦（AnnoUltra)，使更多肺癌患者獲益靶向治療。

安諾優(yōu)達

總部位于北京，是中國基因組行業(yè)的知名企業(yè)、亞洲一流的醫(yī)學基因組中心、國家發(fā)改委首批基因檢測技術(shù)應用示范中心、國家衛(wèi)計委首批高通量測序臨床應用試點單位、國家高新技術(shù)企業(yè)、北京市發(fā)改委“精準醫(yī)療與基因工程北京市工程實驗室”、中關(guān)村高新技術(shù)企業(yè)，擁有博士后科研工作站。

公司專注于新一代基因組學技術(shù)在人類醫(yī)學健康和生命科學研究兩大領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應用，建立了領(lǐng)先的高通量測序平臺和高性能計算平臺，并先后和美國illumina公司及阿里云達成戰(zhàn)略合作，形成了強大的Bio-IT 基礎和產(chǎn)業(yè)化服務能力。