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要說當前最火的研發(fā)藥物是什么？你一定會毫不猶豫的回答，PD-1/PD-L1 抗體藥。有媒體曾經(jīng)戲稱：國內 PD-1 臨床試驗這么多，病人都不夠用了，研究者也不夠用了。
PD-1/PD-L1 到底有多火？ 以下幾組數(shù)字可以讓你窺見一斑。 FDA批準多 在不到3年的時間里，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準5個 PD-1/PD-L1 抗體藥物，分別是：
而處在臨床階段的更是數(shù)不勝數(shù)。 適應癥廣 涉及晚期非小細胞肺癌、晚期黑色素瘤、晚期腎癌、頭頸鱗癌、霍奇金氏淋巴瘤等等，新的適應癥在不斷擴大。
除了 FDA 的“推崇“，再加上名人效應———美國前總統(tǒng)卡特在使用pembrolizumab 治療后，令世人矚目的臨床效果，PD-1 真是想不火都不行。
美國前總統(tǒng)吉米·卡特 國內申報多 在我國，據(jù)統(tǒng)計，截至 2017年7月10日，共有15個國產(chǎn) PD-1/PD-L1申報臨床，包括10個PD-1單抗和4個 PD-L1單抗，1個PD-L1單域抗體。 銷售額高： 根據(jù)MedTrack 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，百時美施貴寶的 Nivolumab 2016年的全球銷售額高達 46.86 億美元，默沙東的pembrolizumab 2016年的全球銷售額為14.02億美元。已然成為這些制藥巨頭新的重磅產(chǎn)品。 療效、市場表現(xiàn)、資本的追逐都進一步點燃了 PD-1/PD-L1 。 PD-L1/PD-1 的發(fā)現(xiàn)歷程 我們關注 PD-1/PD-L1 抗體藥物風光的現(xiàn)在，很多人可能并不知曉它們的發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)歷過怎樣坎坷的歷程？不被主流科學認可，被藥企拋棄，無法獲得資金支持……而又有多少科學家為了這一成果耐著寂寞孜孜不倦的追求與努力。
今日，醫(yī)藥君試著挖掘 PD-1/PD-L1 藥物發(fā)現(xiàn)背后的故事，讓我們記住這些偉大的科學家——他們是陳列平、本庶佑、戈登·弗里曼。 可以毫不夸張的說，沒有這些科學家們前期的努力與堅持，哪里會有 PD-1/PD-L1 腫瘤免疫藥物今日的輝煌。
故事要從上世紀 50 年代說起。
1. “腫瘤免疫逃逸“現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)
早在 20 世紀 50 年代，科學家就發(fā)現(xiàn)人體的免疫系統(tǒng)可對生長的腫瘤產(chǎn)生反應，并可抑制其生長。這些反應具體表現(xiàn)是，在腫瘤中常?？梢钥吹酱罅康牧馨图毎嬖冢ɑ蚪櫍⑶以诓∪搜褐幸部煞蛛x到有能力殺死腫瘤的淋巴細胞。
然而令科學家困惑的是，這些免疫反應在絕大多數(shù)情況下無法扼制腫瘤生長。這就形成了一種奇特的現(xiàn)象： “你打你的， 我長我的”，這種現(xiàn)象被稱之為“腫瘤免疫逃逸”。 近幾十年的臨床實踐也證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數(shù)免疫治療失敗的重要原因，闡明腫瘤免疫逃逸的分子機制不僅僅是腫瘤免疫學的理論問題，還和臨床腫瘤治療密切相關。因為當時腫瘤免疫逃逸的關鍵機制不清楚，免疫學的主流研究集中在用增強免疫反應的辦法來克服腫瘤免疫逃逸，包括腫瘤疫苗、細胞因子、轉輸細胞治療、去除調節(jié)淋巴細胞等。 2. PD-L1/PD-1 及其作用機制的發(fā)現(xiàn)
1992 年，日本京都大學本庶佑教授偶然發(fā)現(xiàn)了免疫細胞上有一個蛋白叫 PD-1，但是不知道它在免疫調節(jié)上有什么用處。
1999 年到 2002 年間，著名華裔科學家陳列平和他的團隊率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細胞上過度產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現(xiàn)在又稱 PD-L1），并證明此分子的過度表達，選擇性地抑制了腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的免疫反應。
但當時并不知道這兩個分子（PD-1和PD-L1）有什么聯(lián)系，后來美國哈佛大學教授弗雷曼發(fā)現(xiàn)了上述兩人各自發(fā)現(xiàn)的分子居然是相互反應的兩個分子，類似于結合子和受體的關系，由此誕生一個免疫調節(jié)的分子信號通路，因為這個信號通路壓制免疫細胞對腫瘤細胞的進攻，所以也稱作 PD-L1/PD-1 免疫負調節(jié)信號通路。
腫瘤利用這個通路將自己隱蔽起來，過程大致如下：腫瘤細胞利用 PD-L1 結合到細胞表面受體 PD-1 上，這一結合負面的調節(jié)了免疫細胞的活性，從而阻斷了免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊，腫瘤細胞因此得以生存。由此可見，PD-L1的發(fā)現(xiàn)是一個重要的里程碑。
根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，陳列平及其團隊首先發(fā)明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結合，發(fā)現(xiàn)其在小鼠模型中可抑制腫瘤生長，這為相關抗體藥物的臨床研究奠定了堅實的基礎。 受到這些發(fā)現(xiàn)的鼓舞，2006 年，他在約翰霍普金斯醫(yī)院發(fā)起并幫助組織了第一個抗體治療的臨床實驗，由此掀開了腫瘤免疫治療一個劃時代的篇章。
現(xiàn)在，PD-1/PD-L1 抗體被譽為“腫瘤治療抗生素”，在其整個研發(fā)歷程中，陳列平教授作出重大貢獻。但是殊不知，當初陳列平教授的研究也受到很多阻礙。 陳列平的研究曾多次受阻 陳列平教授 陳列平，被譽為當代全球腫瘤免疫治療的先驅者。他本科畢業(yè)于福建醫(yī)科大學，1986 年來美國攻讀實驗病理學博士學位和從事博士后研究，結業(yè)后并沒有立即進入學術界，而是在制藥公司百時美施貴寶從事基礎和腫瘤免疫學研究以及藥物研發(fā)工作。后來到過梅奧醫(yī)療中心、約翰霍普金斯醫(yī)學院，現(xiàn)任美國耶魯大學 UTC 癌癥研究教授。 用抗體阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路來達到治療目的，陳列平教授一開始就堅定的相信這個治療方案能夠行得通，但是當時很多大醫(yī)藥公司的高管可不這么認為，他們多次做出過放棄此藥物開發(fā)的決定。
百時美施貴寶砍掉過整個大分子抗體部門，陳列平教授當時就正好在施貴寶的大分子部門擔任首席科學家； 安進這個更大的生物醫(yī)藥公司對這個免疫抗檢測點單抗瞧不上眼，更早得到這個機會但是又將這個機會給了施貴寶； 默克也將此抗體的開發(fā)擱置一邊，許多免疫界大佬們一直不看好抗這個信號通路的抗體藥，無形中阻礙了這個藥物的開發(fā)進程。所以才會花了將近 20 年的時間才開發(fā)出第一個抗 PD-1/ PD-L1 單抗。
陳列平教授曾想將這一成果帶到國內發(fā)展，但最初也受到多般阻礙。2006 年，PD-1/PD-L1 抗體藥物在美國開始了 I 期臨床試驗。兩年之后，I 期臨床結果喜人，陳列平就回國，跟國內同行交流這方面的研究，但當時很多學者并沒有聽過這方面的研究，實際上也不關心。
有學者甚至反對他，認為“這項研究樣本數(shù)量太少，縱然實驗結果不錯，但是范圍太小”。還有些學者抱有謹慎的樂觀，認為“這個臨床實驗只是運氣比較好'。原本陳列平打算在國內嘗試開展類似的研究，然而國內學術界對此項研究反應冷淡，從他實驗室回國的博士后也在經(jīng)費申請上遇到很大挑戰(zhàn)。在腫瘤免疫治療領域，中國失去了一次趕超世界水平的機會。
2012 年，抗 PD-1 藥物 I/II 期臨床試驗結束，結果顯示抗 PD-1 藥物對腫瘤治療效果非常明顯。彼時廣東省召集國內外學者回國進行大型科學項目轉化研究，于是陳列平回國組建創(chuàng)新團隊，打算試一試?！爱敃r我希望從基礎研究、轉化醫(yī)學到臨床研究，把美國的經(jīng)驗放到中國來'。
然而十多個評委中一半以上都是院士，并沒有認可這項工作的重要性，結果是申請的經(jīng)費被砍掉了 90% 。受挫之后，陳列平來到了福建，希望當?shù)卣湍感Ｄ苤С炙难芯抗ぷ鳎迷谧詈笏谶@里獲得了支持。目前陳列平在國內的實驗室已建立起來，主要從事轉化醫(yī)學、臨床研究和腫瘤免疫藥物開發(fā)方面的工作。 獲得腫瘤免疫界最高榮譽 從本庶佑教授發(fā)現(xiàn) PD-1 的 1992 年算起到現(xiàn)在 2017 年，整整 25 年過去了，我們有幸看到抗 PD-1 新單抗藥物在今天的火爆，這與陳列平教授等科學家的堅持和不懈努力是分不開的。
由于陳列平教授在發(fā)現(xiàn)免疫耐受性癌癥的發(fā)病機理方面做出的杰出貢獻，以及在此藥開發(fā)上所做的堅持和努力，2014 年 8 月 1 日，他與其他三位科學家一起，共同分享了 2014 年腫瘤免疫學界大獎——威廉科利獎(William B.Coley Award)。 陳列平教授在接受媒體采訪時曾說過：“你要想在一個領域里特立獨行，就不要過于考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學，因為一旦成為‘主流科學家’，那說明你的創(chuàng)新能力可能有問題了。反過來，如果你不是主流科學家，你可能不被認可、獲得支持甚至是被人信任，這時候你需要一個好的心態(tài)：我是在探索一個全新的科學發(fā)現(xiàn)”。 今天，我們?yōu)?PD-1/PD-L1 抗體藥物取得的巨大成功鼓掌，但更要記得為前期研究作出重大貢獻的科學家們。 你可能還想看： 3、藥企年輕人，還能怎么逆襲？ ▌文章來源網(wǎng)絡 合作、投稿等事宜請在微信后臺回復 思齊圈（www.siqiquan.org）——專業(yè)知識分享平臺 |
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