本期為大家?guī)淼氖秋L(fēng)濕病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)領(lǐng)域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. JCI：腸道微生物與風(fēng)濕病之間的關(guān)系

DOI: 10.1172/JCI93450

對于患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者來說，自體反應(yīng)性的T細胞激活會引發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)，進而引起滑液關(guān)節(jié)的惡性損傷。盡管目前與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的遺傳因素已經(jīng)被鑒定得到，然而環(huán)境因素同樣起到了十分重要的影響。最近一項研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最初是由腸道微生物引發(fā)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，不過腸道來源的自體免疫反應(yīng)對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎到底有怎樣的影響仍不清楚。

最近，來自麻省總醫(yī)院的Annalisa Pianta課題組一項發(fā)表在《JCI》雜志上的文章揭示，腸道常見的細菌分泌的兩類蛋白質(zhì)能夠引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)。研究者們此前發(fā)現(xiàn)，在超過50%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，GNS以及FLNA兩類蛋白均能夠引發(fā)T細胞與B細胞的免疫反應(yīng)，但對于正常人來說則沒有這一效應(yīng)，因此上述兩類蛋白屬于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特異性自體抗原物質(zhì)。盡管這兩類蛋白主要存在于關(guān)節(jié)的滑液中，但研究者們發(fā)現(xiàn)腸道的微生物也會分泌結(jié)構(gòu)相似的蛋白成分。

目前，我們?nèi)圆磺宄c道微生物引發(fā)的異常免疫反應(yīng)是如何導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的惡化的，然而這一發(fā)現(xiàn)驗證了腸道與滑液自體免疫之間存在重要的相關(guān)性。此外，GNS以及FLNA抗原的發(fā)現(xiàn)也會我們未來的臨床診斷與治療提供了新的靶點。

2. Arth Care & Res：肥胖或會影響臨床上風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血液檢測結(jié)果

DOI: 10.1002/acr.23229.

日前，刊登在國際雜志Arthritis Care & Research上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)健康系統(tǒng)的研究人員通過對女性研究發(fā)現(xiàn)，肥胖能夠影響用于診斷和監(jiān)測風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血液檢測結(jié)果，相關(guān)研究結(jié)果表明，當對患者進行風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血液檢測時，臨床醫(yī)生需要將患者的肥胖狀況考慮在內(nèi)。

對C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）進行血液檢測能夠幫助臨床醫(yī)生評估患者機體的炎癥水平，這種檢測手段還能夠用來診斷風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，同時幫助確定相應(yīng)療法在受影響的患者機體中的表現(xiàn)情況。研究者Michael George說道，部分研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的C-反應(yīng)蛋白和紅細胞沉降率和體重指數(shù)（BMI）較高直接相關(guān)，本文中我們想通過研究來確定肥胖影響這些標志物水平的程度；研究人員對2103名風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的相關(guān)信息進行了分析，并且將這些信息同一般的人群進行了對比。

研究者發(fā)現(xiàn)，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者及一般人群中，較高的BMI和較高水平的CRP直接相關(guān)，尤其在嚴重肥胖的女性中表現(xiàn)較為明顯；而在女性中肥胖和ESR之間的關(guān)聯(lián)卻相對適中，這些關(guān)聯(lián)在一般人群的男性中也能夠發(fā)現(xiàn)，但肥胖和炎癥之間的關(guān)聯(lián)在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎男性患者中卻表現(xiàn)不同，在這些人群中，較低的BMI和較高水平的CRP和ESR直接相關(guān)，相關(guān)研究對于理解體重和炎癥之間的關(guān)聯(lián)，以及闡明這些關(guān)聯(lián)性在男性和女性機體中的差異非常關(guān)鍵。

研究者George說道，我們的研究結(jié)果表明，肥胖會增加風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者機體中CRP和ESR的水平，而患者機體中炎性水平的增加并不是因為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在這些女性患者機體中表現(xiàn)較為嚴重；實際上，研究者發(fā)現(xiàn)，在實驗室檢測中，甚至是在未患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性機體中，肥胖還會引發(fā)CRP和ESR水平出現(xiàn)類似增加。

研究者指出，當解釋相關(guān)實驗檢測結(jié)果時，臨床醫(yī)生需要非常仔細，因為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肥胖都會誘發(fā)患者機體中炎性水平的增加，因此臨床醫(yī)生推測，機體中炎癥水平較高或許就意味著患者患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或者當肥胖誘發(fā)其機體中炎癥水平出現(xiàn)略微增加時，患者自身的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或許就需要進行更多的治療了。

3. JLB：突破！科學(xué)家闡明風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機體炎癥發(fā)生的分子機制

doi:10.1189/jlb.5A0516-217RR.

日前，一項刊登在國際雜志Journal of Leukocyte Biology上的研究報告中，來自阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員通過研究表明，產(chǎn)生IL-21的滑液CD4+ T淋巴細胞或許能夠通過激活風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機體中的滑膜成纖維細胞（synovial fibroblasts）來誘發(fā)關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生，理解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機體炎性產(chǎn)生的機制對于設(shè)計新型療法來對患者治療非常重要。

研究者Maria Cristina Lebre博士表示，有活動性疾?。P(guān)節(jié)炎癥）的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者往往很難使用他們的手指，同時也很難行走，諸如在本文中提出的降低炎癥的新型靶向性療法或許在一定程度上能夠通過增加患者機體的運動性來改善其生活質(zhì)量。

利用一種新型的分離方法，研究人員就從風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機體的滑液中分離出了能夠產(chǎn)生IL-21的T細胞，同時將這些細胞同不能產(chǎn)生細胞因子的細胞進行對比研究，當將能夠產(chǎn)生IL-21的細胞置于含有滑膜成纖維細胞的培養(yǎng)基中時，其就能夠通過這些滑膜成纖維細胞誘導(dǎo)促炎細胞因子的產(chǎn)生，而不能夠產(chǎn)生IL-21的細胞則不會表現(xiàn)出相同的效應(yīng)。

本文研究表明，一種靶向作用IL-21和TNF的組合性療法或許對于治療那些對抗TNF療法或其它療法沒有反應(yīng)的患者非常有益，當然相關(guān)研究對于其它疾病發(fā)病機理的研究也有一定的促進作用，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和克羅恩病等。

最后研究者John Wherry說道，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者通常會對療法耐受，這就迫切需要研究人員嘗試不同的藥物來靶向作用不同通路來幫助治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，當然在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機體中鑒別出新型的炎性靶點或許也能夠幫助研究人員開發(fā)新型療法來進行治療。

4. Nature：發(fā)現(xiàn)新的T細胞亞型或有助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

doi:10.1038/nature20810

在一項新的研究中，來自美國、英國和瑞典的研究人員仔細地分析了來自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的免疫細胞，揭示出一個新的T細胞亞型通過與其他的免疫細胞合作來促進外周組織中的炎癥產(chǎn)生。這項研究是利用能夠?qū)ι倭考毎M行詳細分析的技術(shù)開展的。它為研究這種疾病生物學(xué)機制打開一個關(guān)鍵的窗口期，并且提示著一種用于開發(fā)更加精確的和更加強效的療法的策略。相關(guān)研究結(jié)果于2017年2月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為'Pathologically expanded peripheral T helper cell subset drives B cells in rheumatoid arthritis'。

論文第一作者、美國布萊根婦女醫(yī)院人類免疫學(xué)中心聯(lián)席主任Deepak Rao說，'盡管最新的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療法已有助改變我們治療這種疾病的能力，但是它們都是以一種全局的非特異性的方式阻斷免疫系統(tǒng)中的組分。我們的結(jié)果有助闡明一種有望開發(fā)療法的途徑：更加精確地關(guān)注最為相關(guān)的免疫細胞。'

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫疾病。在這種疾病中，免疫系統(tǒng)攻擊關(guān)節(jié)，導(dǎo)致炎癥和疼痛，最終破壞構(gòu)成這種至關(guān)重要的身體部分的組織。這種疾病大約影響著全世界1%的人口，而且主要影響女性。盡管有相當多的證據(jù)提示著T細胞---特別是它們與產(chǎn)生抗體的B細胞之間的相互作用---參與其中，但是仍不清楚的是哪種T細胞亞型有助產(chǎn)生有害的免疫反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)會引發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生。

Rao與論文通信作者Michael Brenner著手通過以在早前的研究中無法實現(xiàn)的顯著細節(jié)研究病人樣品來探究這些問題。這種'疾病解構(gòu)（disease deconstruction）'方法依賴于質(zhì)譜流式細胞技術(shù)（Mass Cytometry）等復(fù)雜的技術(shù)。這些技術(shù)允許研究人員快速地篩選血液、關(guān)節(jié)組織和關(guān)節(jié)周圍的液體以便分離特定的細胞。這些細胞可通過它們表面上的多種分子加以確定。Rao和他的同事們也利用能夠描述少量細胞特征的RNA測序方法，揭示出哪些基因開啟和關(guān)閉。

通過利用這些工具和其他的高科技工具，研究人員著重關(guān)注一個獨特的T細胞群體：在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)中廣泛存在的T細胞。這些細胞是一類CD4+ 輔助性T細胞，大約占在病人關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞的四分之一。然而，豐度并不是它們唯一值得關(guān)注的屬性。

Rao說，'這些細胞并不符合關(guān)于輔助性T細胞的傳統(tǒng)觀點。這是非常令人關(guān)注的。'

通過深入研究這些獨特的輔助性T細胞，Rao和他的同事們發(fā)現(xiàn)它們表現(xiàn)出一些不同尋常的生物學(xué)特征。這些T細胞被設(shè)定為滲入到發(fā)炎的身體部位，在那里，它們激活B細胞產(chǎn)生抗體?？贵w通常是識別外源物質(zhì)的特定蛋白，有助召集免疫系統(tǒng)來清除這些外源物質(zhì)。在自身免疫疾病中，所謂的自身抗體反而會識別人體的正常組分，從而導(dǎo)致組織損傷。這項新的研究代表著首次對具有這些特征的T細胞進行詳細描述。

為了擴展這些初步的發(fā)現(xiàn)，研究人員尋求理解誘導(dǎo)這些細胞生長的信號，以及它們是否在狼瘡、多發(fā)性硬化癥和1型糖尿病等其他的自身免疫疾病中發(fā)揮作用。他們也計劃探究靶向這些獨特的T細胞是否有望作為一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。

Brenner說，'這項研究顯著地展現(xiàn)了我們的疾病解構(gòu)方法的力量。我們希望當我們將它用于其他的自身免疫疾病中時，它也會提供同樣豐富的信息。'

5. BJCP：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人用藥劑量不能一刀切

過去十年間，生物制劑的廣泛使用顯著改變了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案，這些產(chǎn)自人體或動物的生物制劑成為了許多病人的基本治療方案。但與此同時，這些生物制劑包含大量作用機理不同的單克隆抗體，優(yōu)化治療方案往往是醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一。

藥企往往推薦比較傳統(tǒng)的給藥方案：采用同一劑量治療所有病人。但是一項最新的醫(yī)學(xué)研究綜述表明不同病人血液中的生物制劑濃度差別較大，這可能影響治療療效。因此現(xiàn)在需要修正這種傳統(tǒng)的給藥理念：醫(yī)生應(yīng)該優(yōu)化不同病人的給藥劑量，以個性化治療提高治療效果。

'這些藥物廣泛使用，因此很有必要研究可能影響血清藥物濃度的因素及共變量，這有利于我們優(yōu)化或預(yù)測藥物代謝動力學(xué)，'作者在這篇發(fā)表在《英國臨床藥理學(xué)雜志》的綜述中寫道。'更重要的是，在臨床上使用群體性藥代動力學(xué)模型有利于我們?yōu)椴∪诉x擇療效最佳且費用較低的給藥劑量。'

6. J Immunol：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病新機制

doi: 10.4049/jimmunol.1502656

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一類慢性的系統(tǒng)性炎癥，主要影響大關(guān)節(jié)處的滑液膜，盡管自體免疫CD4 T細胞以及失調(diào)的B細胞穩(wěn)態(tài)是引發(fā)RA的主要因素，但其中的精細分子機制仍不清楚。最近的基因組相關(guān)分析鑒定出PTPN22基因所表達蛋白的一類單核苷酸突變R619W是引發(fā)RA以及其它自體免疫性疾病的關(guān)鍵原因。

PTPN22編碼一類磷酸酶，它在T細胞中的功能研究的比較清楚：PTPN通過將T細胞信號通路中的關(guān)鍵分子去磷酸化（包括Src家族蛋白，ITAM基序，ZAP70以及Vav）而抑制TCR的信號活性。PTPN22缺失突變的小鼠相比野生型TCR信號活性有明顯增強，PTPN22 R619W轉(zhuǎn)基因小鼠與突變體小鼠有相似的表型，只是反應(yīng)強度相對較弱。

雖然PTPN22缺失或突變引發(fā)的自體免疫效應(yīng)與其磷酸酶活性有關(guān)，但其中精細的分子機制并不清楚。體外實驗鑒定出一系列PTPN22的下游靶蛋白，但在生理條件下哪一類蛋白對自體免疫疾病的發(fā)生有影響并不清楚。

為了研究這一問題，來自愛丁堡大學(xué)的Rose Zamoyska課題組進行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者選擇SKG小鼠進行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型，因此能夠容易引導(dǎo)產(chǎn)生RA的表型。另外，SKG小鼠T細胞在胸腺中的陽性選擇與陰性選擇具有明顯的缺陷。與此相反，PTPN22缺失突變的小鼠雖然在CD4的選擇方面有一點增強，但其陰性選擇過程則沒有明顯的影響。因此，作者們希望了解PTPN22的缺失能夠提高SKG小鼠的胸腺選擇過程。

通過對SKG小鼠以及PTPN22缺失突變的SKG小鼠進行研究，作者發(fā)現(xiàn)PTPN22的缺失不能影響SKG小鼠胸腺選擇過程。

進一步，作者通過體外實驗證明雙突變小鼠相比SKG小鼠其CD4 T細胞的反應(yīng)能力有明顯升高。而相比之下，Treg細胞的數(shù)量與功能則沒有受到PTPN22的缺失的影響。

最后，作者利用甘露糖引導(dǎo)PTPN22缺失突變SKG小鼠與對照SKG小鼠產(chǎn)生RA，之后作者比較了兩類小鼠的疾病發(fā)生情況。結(jié)果顯示，突變體小鼠的疾病嚴重程度明顯低于對照組。進一步，作者發(fā)現(xiàn)雙突變的小鼠體內(nèi)T細胞向Th17方向分化能力相比對照組有明顯降低，這也許導(dǎo)致了小鼠對RA的敏感程度以及疾病嚴重程度的下降。

7. Nat Commun:寄生蟲激活免疫或可抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

doi:10.1038/ncomms11596

上周來自德國的科學(xué)家們在國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communication上發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)寄生蟲感染激活的特定免疫反應(yīng)可以幫助治療小鼠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這項研究對于人類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療也有一定提示意義。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種影響關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的Th1和Th17這兩種免疫反應(yīng)本身具有對抗細菌和病毒的作用，但是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中它們會攻擊病人的軟骨，造成組織損傷，炎癥和疼痛。如何阻斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病中免疫細胞對自身的攻擊一直不是很清楚，而寄生蟲感染與關(guān)節(jié)炎之間的關(guān)系以前也尚未建立。

在這項最新研究中，Aline Bozec和她的研究團隊給每組小鼠進行了多種實驗在小鼠中誘發(fā)了關(guān)節(jié)炎，然后讓其中的一部分被巴西日圓線蟲（Nippostrongylus brasiliensis）這種寄生蟲感染，來研究小鼠的免疫反應(yīng)。他們把感染后的小鼠和對照組進行了比較，發(fā)現(xiàn)寄生蟲感染可以保護小鼠不受關(guān)節(jié)炎的困擾，并且這種保護受到Th2特定免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，這種免疫反應(yīng)由寄生蟲激活，之前研究已經(jīng)證明Th2免疫反應(yīng)能夠促進組織修復(fù)和抑制炎癥反應(yīng)，在這項研究中研究人員發(fā)現(xiàn)Th2免疫反應(yīng)能夠有效抵消導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的Th1和Th17兩種免疫反應(yīng)。研究者同時發(fā)現(xiàn)在20個患有關(guān)節(jié)炎的人類患者的膝關(guān)節(jié)組織樣本中存在Th2免疫反應(yīng)的細胞成分，這表明即使在沒有寄生蟲感染的情況下，這些免疫反應(yīng)已經(jīng)參與了對關(guān)節(jié)炎病理的抑制。

這些結(jié)果表明，通過使用類似疫苗的刺激物來激活Th2免疫反應(yīng)，將有助于開發(fā)新的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方法。

8. J immunol：PTPN22調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分子機制

doi:10.4049/jimmunol.1502656

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一類慢性的系統(tǒng)性炎癥疾病，它對主要關(guān)節(jié)的滑液膜具有重要影響。雖然我們已知自體免疫性CD4 T細胞以及B細胞是介導(dǎo)RA的主要因素，但其中的分子機制研究的還不夠清楚。最近研究指出PTPN22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22）的突變能夠?qū)A的發(fā)病產(chǎn)生影響。

PTPN22是一類去磷酸化酶，它能夠通過去磷酸化一些關(guān)鍵的信號分子從而負向調(diào)節(jié)TCR的信號傳遞，其中包括Lck、TCR z鏈中的ITAM 結(jié)構(gòu)基序、CD3、ZAP-70等等。PTPN22的缺失突變能夠引發(fā)TCR的過度激活。雖然單獨敲掉PTPN22的小鼠并不會產(chǎn)生自體免疫反應(yīng)，但是與CD45基因的突變結(jié)合則能夠引發(fā)明顯的自體免疫病。這說明PTPN能夠與其它基因協(xié)同調(diào)節(jié)T細胞的激活。

理論上PEPN22的缺失引發(fā)的自體免疫疾病與它的去磷酸化活性不無關(guān)系，但其中的分子機制還沒有得到充分的論證。對此，來自英國愛丁堡大學(xué)的Rose Zamoyska課題組進行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者選用了ZAP-70（SKG）小鼠進行試驗。該小鼠ZAP-70的活性遭到部分破壞，因此TCR的信號通路受到了一定程度的阻斷，而且該小鼠出現(xiàn)了CD4 T細胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。

在SKG小鼠中，TCR信號的阻斷能夠影響胸腺的陽性選擇與陰性選擇過程。作者將SKG小鼠中的PTPN22敲除，并觀察了小鼠的胸腺T細胞選擇是否會發(fā)生改變。結(jié)果顯示，這一突變并不會影響SKG小鼠的T細胞胸腺選擇過程。

由于PTPN22能夠調(diào)節(jié)ZAP-70的活性，作者比較了SKG小鼠T細胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T細胞在激活之后下游的信號傳遞情況。結(jié)果顯示，SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞內(nèi)鈣信號的強度明顯降低，而雙突變小鼠的鈣信號相比SKG小鼠有一定程度的恢復(fù)。

之后，作者希望了解在PTPN22突變之后TCR的儲藏庫是否會發(fā)生變化。通過測序以及后續(xù)的統(tǒng)計分析，作者發(fā)現(xiàn)SKG小鼠以及雙突變小鼠TCR的儲藏庫十分相近，然而雙突變小鼠T細胞的反應(yīng)活性會相對較高。

另一方面，作者發(fā)現(xiàn)PTPN22的缺失突變能夠緩解SKG小鼠先天的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀。然而，PTPN22的缺失并不會影響體內(nèi)Treg的數(shù)量或者活性。

最后，作者發(fā)現(xiàn)SKG小鼠患有甘露糖引發(fā)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的原因之一是體內(nèi)T細胞向Th17分化的能力提高，而PTPN22的缺失使得這一分化受到了抑制。這也是炎癥癥狀得以減輕的原因。