氯氮平是第二代抗精神病藥物，用于治療難治性精神分裂癥。它具有眾所周知的副作用，包括粒細(xì)胞缺乏癥，癲癇發(fā)作，體重增加，心肌病，直立性低血壓，流涎，鎮(zhèn)靜，便秘，高血糖癥和血脂異常，而錐體外系癥狀如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相對(duì)較少。

盡管有大量病例報(bào)告描述氯氮平引起成人口吃，但在以前的病例報(bào)告中只有一例描述是關(guān)于青少年人群。Murphy等報(bào)道了654名接受氯氮平的愛(ài)爾蘭患者中氯氮平引起的口吃發(fā)生率為0.92％。據(jù)報(bào)道，氯氮平誘發(fā)的口吃具有劑量依賴(lài)性，隨著劑量升高風(fēng)險(xiǎn)增加。

在氯氮平治療期間同時(shí)采用鋰療法已被證明可以增強(qiáng)抗精神病藥的神經(jīng)毒性作用，這可能在降低癲癇發(fā)作方面發(fā)揮間接作用。抗精神病藥與鋰的組合已經(jīng)數(shù)十年在臨床上用于以增強(qiáng)治療反應(yīng)率。

病例報(bào)告

患者，白種人，男性，16歲，病史為1型糖尿病（診斷時(shí)10歲），糖尿病酮癥酸中毒史（DKA）伴間歇性幻覺(jué)，胃食管反流（診斷時(shí)10歲），沒(méi)有任何癲癇發(fā)作史的腦挫傷（診斷時(shí)14歲），偶爾使用可卡因。在進(jìn)行初步精神病學(xué)評(píng)估時(shí)，患者承認(rèn)有DKA并有持續(xù)視覺(jué)幻覺(jué)，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)，即使給予充分的葡萄糖，癥狀依然沒(méi)有緩解。他的幻覺(jué)癥狀包括聽(tīng)到尖叫或聲音，這些聲音讓他傷害自己或他人。

在發(fā)病年間，患者的精神藥物治療史包括阿立哌唑、利培酮、奧氮平、氟哌啶醇、雙丙戊酸鈉、苯托品、氯硝西泮、氟西汀和西酞普蘭。藥物治療方案的改變包括耐受性差、癥狀加重或最大劑量反應(yīng)不足。由于其他抗精神病藥物效果一般，患者開(kāi)始服用氯氮平。同時(shí)服用的其他藥物包括鋰、西酞普蘭、氯硝西泮和阿替洛爾。在氯氮平治療第38天，氯氮平劑量為100mg/d，患者的聽(tīng)覺(jué)視覺(jué)幻覺(jué)有所改善，沒(méi)有錐體外系癥狀，非正常非自愿運(yùn)動(dòng)量表（AIMS）評(píng)分為零。

隨后，氯氮平劑量逐漸升高，在第77天，氯氮平每日劑量為350mg，患者出現(xiàn)罕見(jiàn)的少發(fā)性口面運(yùn)動(dòng)障礙，伴有口周抽搐。由于患者精神分裂癥癥狀持續(xù)改善，劑量繼續(xù)升高。然而，由于對(duì)副作用潛在惡化的擔(dān)憂(yōu)，患者和父母要求以較慢的速度進(jìn)行劑量升高。然后在第109天，氯氮平每天劑量為400mg，患者持續(xù)口吃?；颊呒捌淠赣H報(bào)道說(shuō)，以往有焦慮相關(guān)的間歇性口吃，每幾個(gè)月發(fā)生一次，每次持續(xù)數(shù)分鐘。而在氯氮平劑量為400mg時(shí)口吃顯著惡化，且口吃現(xiàn)在是持續(xù)的，不再與心情有關(guān)。

第134天，患者有持續(xù)輕度間歇性口周抽搐和持續(xù)口吃，進(jìn)行腦電圖，研究顯示異常覺(jué)醒和睡眠EEG，并表明有癲癇活動(dòng)。由于這種活動(dòng)具有間歇性，因此稱(chēng)之為“微癲癇發(fā)作”（micro-seizure）。盡管口吃惡化，但為了控制精神病癥狀及自殺想法，仍采用相同劑量的氯氮平，患者的功能也恢復(fù)至基線水平。由于氯氮平有可能增加鋰的副作用，因此推薦將鋰替換為雙丙戊酸鈉。然而，患者和家長(zhǎng)拒絕，原因是之前服用雙丙戊酸鈉并沒(méi)有起效。由于之后口吃癥狀不斷惡化，患者和家屬同意上述方案。在服用4周雙丙戊酸鈉500mg BID后，患者報(bào)告了口周抽搐和口吃得到改善。

目前患者正在服用氯氮平和雙丙戊酸鈉聯(lián)合治療，并繼續(xù)接受來(lái)自?xún)嚎漆t(yī)生，兒童和青少年精神科醫(yī)生、神經(jīng)病學(xué)家和語(yǔ)言病理學(xué)家的協(xié)同治療。氯氮平治療開(kāi)始后，患者還沒(méi)有進(jìn)一步的精神科住院治療。

討論

早發(fā)性精神分裂癥的發(fā)病率為每1000例有1-2例，與嚴(yán)重的腦異常，心理社會(huì)功能差，臨床結(jié)果較差有關(guān)。由于情況復(fù)雜化，與成人發(fā)病的精神分裂癥相比，青少年更容易面臨社會(huì)排斥。

氯氮平在治療難治性精神分裂癥方面是有效的，但其一些副作用如口吃可能會(huì)加重青少年患者群體的社會(huì)功能障礙。據(jù)報(bào)道，口吃是第一代和第二代抗精神病藥物產(chǎn)生的副作用之一，包括氯氮平。此外，氯氮平引起的口吃與微癲癇發(fā)作相關(guān)。

在Horga等人的病例報(bào)告中，氯氮平每天350mg，氯米帕明225mg會(huì)導(dǎo)致肌陣攣性語(yǔ)言障礙，隨后出現(xiàn)廣泛性強(qiáng)直性陣發(fā)性發(fā)作。在Duggal等的另一例報(bào)告中，當(dāng)氯氮平的劑量每天增加到300mg時(shí)，患者發(fā)展為口吃，當(dāng)氯氮平劑量每天增加到425mg時(shí)，最終發(fā)展出強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。

有報(bào)道指出，氯氮平誘發(fā)癲癇沒(méi)有顯示異常腦電圖，且盡管抗癲癇治療可能在預(yù)防強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作中起作用，但對(duì)氯氮平引起的口吃作用尚不清楚。因此，對(duì)于任何新出現(xiàn)的癲癇發(fā)作跡象，對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)是有必要的。

由于氯氮平在患有精神病的兒科人群中的使用增加，導(dǎo)致隨后報(bào)告的不良藥物反應(yīng)發(fā)生率增加，甚至出現(xiàn)罕見(jiàn)副作用（如微癲癇發(fā)作和口吃）。這些患者往往面臨更高的精神病藥物使用時(shí)間。因此，臨床醫(yī)生需要更加謹(jǐn)慎的辨別微癲癇發(fā)作和口吃與錐體外系癥狀或聲帶問(wèn)題，降低氯氮平劑量增加的速度，并密切監(jiān)測(cè)癲癇發(fā)作。治療癲癇發(fā)作與抗癲癇藥物也可能是必要的，特別是因?yàn)槲d癇發(fā)作可能是廣泛性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)

參考文獻(xiàn)

Vivekananda Rachamallu, Ayman Haq, et al. Clozapine-Induced Micro-Seizures, Orofacial Dyskinesia and Speech Dysfluency in an Adolescent with Treatment-Resistant Early Onset Schizophrenia on Concurrent Lithium Therapy. Case Report in Psychiatry. 2017