作者 | 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心  兒科蠟筆小新

在《患兒反復發(fā)熱1年多，病因竟然是……》一文中，我們分析了一例反復發(fā)熱1年多的病例的診治過程。病例的診治一波三折，有許多值得我們思考的地方：我們的病例考慮中樞性發(fā)熱有依據嗎？應如何治療？發(fā)熱查因應如何鑒別診斷？抗生素的使用是否規(guī)范？這個患兒先后做過染色體、微陣列等檢查都沒找到病因，那么，染色體基因檢查如何選擇？

一、發(fā)熱查因如何鑒別診斷？

兒童發(fā)熱的原因可分為感染性和非感染性兩個方面，感染性疾病包括各種病原體導致的局部或全身感染，包括細菌、真菌、病毒、寄生蟲、結核、支原體、衣原體和立克次體等；非感染性疾病主要涵蓋腫瘤性疾病、遺傳代謝缺陷病、風濕免疫病、中樞性體溫調節(jié)障礙等。

圖一：發(fā)熱病因復雜多樣

從感染部位角度考慮，應注意呼吸系統、消化系統、泌尿系統、中樞神經系統、心血管系統等；與發(fā)熱相關的兒童惡性腫瘤包括，白血病、惡性淋巴瘤、神經母細胞瘤和惡性組織細胞病等；累及下丘腦體溫調節(jié)中樞的疾病包括，顱腦損傷、大腦發(fā)育不全、中毒性腦病、腦炎后遺癥等等。

目前中國兒童發(fā)熱性疾病中，感染仍為最常見病因，其中呼吸道、消化道、泌尿道及神經系統感染更常見。通過體格檢查、胸片、痰培養(yǎng)及抽血等可除外呼吸系統感染；大小便常規(guī)及培養(yǎng)可除外消化道及泌尿道感染；如懷疑神經系統感染，應行腦脊液及頭顱影像學檢查；而外周血象、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)等有助于鑒別敗血癥等全身感染情況。

二、病例為何考慮為中樞性發(fā)熱？如何治療

病例中，患兒呼吸系統疾病好轉后仍反復發(fā)熱，發(fā)熱時間長達一年余，應考慮非感染性發(fā)熱可能性更大。那么我們病例中發(fā)熱有什么特點呢？

?患兒反復發(fā)熱，體溫升得快，降得也快；

?在反復發(fā)熱過程中，中毒癥狀不明顯，不伴有出汗、發(fā)抖、寒戰(zhàn)等表現；

?相反出現發(fā)熱時皮膚干燥、發(fā)汗減少，四肢發(fā)涼；

?發(fā)熱時，脈搏和呼吸增快不明顯；沒有明顯的感染證據；

?且這種發(fā)熱容易受到外界環(huán)境溫度的變化而波動；

?高熱時使用退熱藥效果欠佳，抗菌治療無效；

這些都提示患兒為中樞性發(fā)熱可能性大，結合小胖威利的核心致病機制——下丘腦垂體功能異常，可以考慮患兒系有基礎疾病的中樞性發(fā)熱。

兒科臨床實踐中，公認的、安全有效的退熱藥物主要有兩個——對乙酰氨基酚和布洛芬，都屬于非甾體抗炎藥（NSAIDs）。這類藥物主要作用機制是抑制機體內前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成?；ㄉ南┧嵩谇傲邢偎睾铣擅福–OX）的作用下可以產生各種PG，PG參與各種生理和病理過程的調節(jié)，如炎癥、發(fā)熱、疼痛、凝血和胃酸分泌，以及血管、支氣管和子宮平滑肌的舒縮。

圖二：“退燒藥”（NSAIDs）的作用機制：NSAIDs通過抑制COX來抑制PGs的合成，從而起到退熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用

中樞性發(fā)熱，是因中樞神經系統病變引起的體溫調節(jié)中樞異常所產生的發(fā)熱，顯然NSAIDs是無法退熱的，不產生降溫的臨床效果。而由于中樞性發(fā)熱受環(huán)境溫度的影響可出現波動，因此可以通過冷敷或調節(jié)環(huán)境及溫度從而達到降溫的作用，如空調、冰帽、冰毯等。效果不佳者，可以試用靜脈滴注冷生理鹽水或甘露醇，據報道對中樞性高熱有顯著療效。此外，氯丙嗪對部分中樞性發(fā)熱可以起到一定的治療效果。

三、注意感染表象背后的真兇

患兒在反復嗆奶后造成肺炎，此后反復發(fā)熱，讓醫(yī)生誤以為只是吸入性肺炎合并感染，只努力查找病原體信息，而忽略了對其他因素的考量。兒童呼吸系統感染，當然要積極尋找病原體，但是反復感染應該要重視全身性、系統性或遺傳性疾病的可能。

圖三：感染

一方面，呼吸系統感染在兒科臨床占有很大比例，但許多全身性疾病往往是容易感染、反復感染背后真正的兇手。另一方面，許多遺傳代謝缺陷病往往在感染后才誘發(fā)出臨床表現，而不是一出生就發(fā)病。

很多人不理解，為何各種酶缺陷的病人，一出生的時候不發(fā)病，而是到一定年齡才發(fā)病，甚至到成年后才發(fā)病。這是因為，許多酶缺陷的患兒，并非是全或無的情況，更多時候是一種折中的狀態(tài)。

如果把正常酶活性設定為1，患者的酶活性往往在低于0.6以下才發(fā)??；就算患兒的酶活性只有0.4，但在非應激的情況下，這種酶活性變足夠滿足生理需求。而當患者感染、應激、手術或外傷時，對酶活性的需要更高，這時候0.4的酶活性就無法滿足需求，從而誘發(fā)病理狀態(tài)。這就是為什么許多遺傳代謝缺陷病往往在感染后才誘發(fā)出來，而這時候醫(yī)生往往會把注意力集中在抗感染等方面，而忽略背后的原因，導致治療效果不佳。

有些異常物質沉積的疾病，只有當代謝產物等堆積到一定程度才會發(fā)病。比如，肝豆狀核變性，這個病是由于基因突變導致的銅轉運障礙，但并非生后就發(fā)病，而是到一定年齡才發(fā)病。只有當銅在人體內堆積到一定程度才表現出癥狀，這類患兒多數在5歲后因肝病而就診，很少在5歲前發(fā)現異常。據統計，10歲前，80%的病例因肝病而就診；10-18歲，50%以肝病就診，50%以神經精神疾病就診；成人期，約75%的病例因神經精神疾病而就診；10歲以后，也有少數病例因腎臟、內分泌和血液表現就診。而且在有感染誘因的條件下，可能更容易導致患兒發(fā)病。

四、抗生素的規(guī)范使用

本病例在沒有足夠多的細菌感染證據的時候，就使用抗生素進行抗感染治療容易使得診治陷入誤區(qū)。抗生素不斷更換和升級，并沒有帶來疾病的轉歸，這時候應該積極尋找其他病因。

圖四：抗生素耐藥

抗生素的不合理使用是一個全球性的共同事實，美國門診普通感冒處方中有抗生素占60%，我國北京兒童醫(yī)院、上海市兒童醫(yī)院門診處方使用抗生素占80%-85%，其中普通感冒抗生素使用率占92%-98%，肺炎抗生素的使用更是高達100%（中華兒科雜志2002，40（8）458-460）。

小兒是抗生素使用頻率最高的人群，其中急性呼吸道感染是兒科抗生素用量最多、最不規(guī)范的疾病之一。近年來，兒科感染致病菌的耐藥不斷增多，這與抗生素不合理使用是平行的。

抗生素的濫用在我國非常普遍，規(guī)范使用任重而道遠。

五、醫(yī)學是規(guī)范而又邏輯的科學體系

在臨床診治過程中，應按病史采集、查體、輔助檢查、診斷及鑒別診斷等整體分析。兒科還應該注意評估生長發(fā)育情況、孕產史、家族史等，經常會有意外發(fā)現。有時候，我會把這種按部就班的做法比喻為寫“八股文”。

特別是剛從事臨床，重要的在于按部就班地做好每個環(huán)節(jié)，長期形成診療習慣、有體系有邏輯的診治思維，才能最大程度地解決各種臨床問題。筆者總結了如下各個環(huán)節(jié)的重要性，每個環(huán)節(jié)很重要，都缺一不可：

圖五：重視診療的每個環(huán)節(jié)，才能做到最優(yōu)解

如果本文的病例，能從采集病史的時候，認真詢問孕產史、評估精神運動發(fā)育水平，或許能更早地找到患兒反復呼吸系統感染及反復發(fā)熱的病因。

六、并非遺傳代謝缺陷病都無藥可治

許多人，包括許多醫(yī)生都認為，遺傳代謝缺陷病一旦確診，就不能治療。但事實并非如此，也并不是所有的遺傳代謝缺陷病都無藥可治。

生長激素是小胖內分泌紊亂治療的核心藥物，不僅在于改善身高，更重要的是改善體脂肪重新分布，增進肌肉，甚至改善智能等。小胖威利在綜合干預下可以生活自理、不肥胖、改善智能，甚至可以從事簡單的職業(yè)。國外有許多小胖威利，經過綜合治療，壽命可以接近常人，而我國多數在30歲前死于肥胖所致的并發(fā)癥。

對于罕見病，不只是疾病罕見，治療罕見病的藥物也罕見（又稱孤兒藥），懂得診治罕見病的醫(yī)生也同樣罕見，罕見病的路任重而道遠。

七、染色體基因檢查應如何選擇

在兒科臨床實踐中，經常在考慮遺傳代謝缺陷病的時候不知道該如何選擇哪種檢查。

什么叫染色體檢查？做個形象的比喻，一條染色體相當于一本書，我們每個人都有46本書；書里面有很多章節(jié)，每個章節(jié)相當于染色體的一小片段；書本的每一頁都寫著密密麻麻的文字，每個字相當于一個堿基。

如此一來，我自己把染色體基因檢查異?？梢苑譃橐韵滤膫€層次：

?第一層次是，是否每本書都有，有沒有缺掉一本書或多了一本書，比如特納綜合征的染色體為45X就屬于少掉一本書，21三體綜合征，就相當于多一本書，這種情況叫染色體??；

?第二個層次是，每本書都有，但書本里章節(jié)重復或者缺失，比如貓叫綜合征患者第5號染色體短臂缺失，故又名5p-綜合征，為最常見的缺失綜合征，因嬰兒時有貓叫樣啼哭而得名，這種情況較染色體微缺失/微重復；

?第三個層次是，每本書都有，章節(jié)不多不少，但是有字寫錯了，可能寫錯幾個字也可能只寫錯一個字，可能是插入一個字，也可能是字的順序搞反了，這種情況叫基因突變；

?第四個層次是，每本書都有，章節(jié)不多不少，字也沒寫錯，但是字體太淡或太模糊，印刷質量不行，這種叫表觀遺傳，即DNA序列正常，而表達異常。

圖六：生命是精細的調節(jié)

我們常說的染色體檢查是“染色體核型分析”，是看是不是46本書都在，所以所說的染色體正常是很粗糙的說法，這種是解決第一個層次的問題。常見的有21三體綜合征、18三體綜合征、47XXY、特納綜合征等。

微陣列是什么玩意兒，就是看是否每本書的每個章節(jié)或大的段落都在，微陣列比較基因組雜交、FISH可以判斷染色體是否存在缺失、重復或異位，這種解決的是第二層次的問題。如果一個患兒存在多系統問題，有多發(fā)畸形，則通?？梢赃x用這一層次的檢查。

那啥是測序，測序就是看，某個特定區(qū)域的所有文字是否正確。包括一代測序、二代測序和三代測序等，主要用于檢測是否存在基因突變，解決的第三層次的問題。二代三代測序同時也可以檢出染色體重復及微缺失等問題，目前正廣泛應用于臨床。測序主要用于單基因疾病的檢測，通常需要有目標基因作為測序對象。但二代測序則可以選panel（比如癲癇相關基因）、全外顯子測序、全基因組測序等。

而表觀遺傳，往往需要特別的方法檢測才行，比如甲基化分析等。

所以遺傳相關基因染色體檢查絕不是說一句，染色體沒問題就能解決的，起碼有四個層面的。常見的遺傳相關檢查還包括MLPA、FISH、各種Sanger測序(PCR)，Panel測序，外顯子測序，全基因組測序……

通過這兩篇文章的學習，你對發(fā)熱待查、抗生素的使用，染色體基因檢查有沒有新的認識呢？歡迎留言區(qū)談談你自己的感受和體會！