03

早期的卡托普利試驗追蹤了409例一型糖尿病病人。與安慰劑比較，卡托普利（Captopril）使血清肌酐倍增率減少48%，使腎衰和死亡兩者總和的發(fā)生率減少50%。RENAAL試驗比較了洛沙坦（Losartan）和安慰劑在二型糖尿病的效果。以安慰劑比較，洛沙坦（Losartan）可使蛋白尿發(fā)生率減少35%，使肌酐倍增率減少25%，使終末期腎病發(fā)生率減少25%。IDNT 臨床試驗比較了厄貝沙坦（Irbesartan），氨氯地平（Amlodipine）和安慰劑對二型糖尿病人的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，厄貝沙坦（Irbesartan）使肌酐倍增率減少33%， 使終末期腎病發(fā)生率減少23%。厄貝沙坦（Irbesartan）也比氨氯地平（Amlodipine）的效果要好。ROADMAP 臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，奧美沙坦（Olmesartan）可將微量白蛋白尿的發(fā)生時間往后延長23%。DETAIL 臨床試驗是一個小型的研究，比較了替米沙坦（Telmisartan）和依那普利（Enalapril）對二型糖尿病的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者對白蛋白尿的發(fā)生，腎小球濾過率的下降和終末期腎病的發(fā)生率的影響并無差別。

表4: 阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)延緩糖尿病腎病的進展

那么腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷效果會是如何呢？我們來看看一些比較 著名的臨床試驗（表5）。ONTARGET 臨床試驗 總共隨訪了25600多例一型或者二型糖尿病病人。這些病人分別接受雷米普利（Ramipril），替米沙坦（Telmisartan），或者兩種同時使用。追蹤了55個月，發(fā)現(xiàn)雙重阻斷使復(fù)合事件（包括血清肌酐倍增率，透析率和死亡率）增加。VA NEPHRON-D 臨床試驗追蹤了差不多1500例二型糖尿病病人，比較洛沙坦（Losartan）加賴諾普利（Lisinopril）與單用洛沙坦（Losartan）對糖尿病腎病的影響。這個實驗在進行到二年二個月時提前終止。因為研究發(fā)現(xiàn)雙重阻斷并沒有腎臟病或者心血管的益處。雙重阻斷反而增加了高血鉀和急性腎損傷的危險。較早的AVOID 臨床試驗是一個小樣本，短時間的臨床試驗，比較了直接腎素阻斷劑阿利吉侖（Aliskiren）加洛沙坦（Losartan）與單用洛沙坦（Losartan）在二型糖尿病的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙重阻斷劑可使白蛋白尿減少20%。但是，在隨后的較大規(guī)模的ALTITUDE 臨床試驗中，8500多例二型糖尿病病人，一組用阿利吉侖（Aliskiren）加ACE inhibitor 或ARB，另一組單用ACE inhibitor 或ARB。這項研究在進行到2.7年的時候提前終止，因為雙重阻斷沒有腎臟病或者心血管的益處；雙重阻斷反使高血鉀和低血壓的風(fēng)險增加 (表5）。

表5:腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的雙重阻斷

根據(jù)這些研究的結(jié)果，美國糖尿病學(xué)會做了以下的建議：糖尿病病人合并高血壓，如果有腎小球濾過率的下降和大量白蛋白，ACE inhibitor 或ARB應(yīng)該作為一線的降壓藥，因為它們可以延緩慢性腎臟病的進展，減少心血管事件的發(fā)生。如果只有微量的白蛋白量，ACE inhibitor 或ARB可以減少微量白蛋白尿發(fā)展為大量白蛋白尿的幾率，減少心血管事件的發(fā)生，雖然不能減少終末期腎病的發(fā)生，還是推薦使用。糖尿病病人合并高血壓，如果還沒有發(fā)展為糖尿病腎病，ACE inhibitor 或ARB可能并不優(yōu)于其他類降壓藥。如果糖尿病病人只有白蛋白尿，但是沒有高血壓，用ACE inhibitor 或ARB有沒有腎臟的益處呢？目前沒有相關(guān)的臨床試驗證實。根據(jù)在其他腎臟病，例如腎小球腎炎的治療經(jīng)驗，如果沒有禁忌癥，腎臟科醫(yī)生有時會使用ACE inhibitor 或ARB來控制蛋白尿。

那么在糖尿病病人如果還沒有發(fā)展為腎臟病，又沒有高血壓，ACE inhibitor 或ARB能否預(yù)防腎臟病的發(fā)生呢？答案是否定的。在一型糖尿病病人中應(yīng)用洛沙坦（Losartan）或賴諾普利（Lisinopril）并不能使白蛋白尿發(fā)生的幾率下降（圖7A）。在二型糖尿病病人中用奧美沙坦（Olmesartan），也不能是微量白蛋白尿的發(fā)生率減少（圖7B）。后一研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病病人如果有冠心病者用奧美沙坦（Olmesartan）有可能增加致命性心血管事件的危險。因此糖尿病病人無高血壓無腎臟病者，我們不推薦用ACE inhibitor 或ARB來預(yù)防糖尿病腎病。

圖7A, 7B糖尿病病人無高血壓無腎臟病者ACE inhibitor 或ARB不能預(yù)防腎臟病的發(fā)生

04

新一代降糖藥在降血糖之外的腎臟保護作用，是最近的熱門話題。大家都知道，鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑（SGLT2 inhibitor）恩格列凈（empagliflozin）和其他同類藥物對心血管的保護作用。在EMPA-REG OUTCOME臨床試驗中，用恩格列凈（empagliflozin）或安慰劑治療中位時間2.6年，觀察的中位時間3.1年，恩格列凈可有效降低糖尿病腎病的惡化，減少包括血清肌酐倍增，腎衰，因腎病死亡的復(fù)合事件的發(fā)生率，看起來前景非常樂觀（圖8）。不過我認為我們還需要更長的時間來觀察這一類藥物的長期療效和副作用。自從2013年第一個SGLT2 inhibitor由FDA批準(zhǔn)上市以來，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類藥物可引起急性腎損害。另一個副作用，也是我比較擔(dān)心的，那就是SGLT2 inhibitor比較容易引起糖尿病酮癥酸中毒，其特點是酮癥酸中毒時病人的血糖都不是很高。

圖8: EMPA-REG OUTCOME臨床試驗中恩格列凈可有效降低糖尿病腎病的惡化, 減少包括血清肌酐倍增，腎衰，和因腎病死亡的復(fù)合事件的發(fā)生率

LEADER臨床試驗比較了胰高血糖素樣肽-1受體激活劑（GLP-1 receptor agonist）利拉魯肽（Liraglutide）和安慰劑對糖尿病合并癥的影響，隨訪3.5年后，利拉魯肽（Liraglutide）組糖尿病腎病的發(fā)生率是5.7%，明顯低于安慰組的7.2%。

在另一項研究中，二肽基肽酶 抑制劑（DPP-4 inhibitor）Linagliptin與安慰劑比較，使腎臟事件減少16%，而且其腎臟保護作用和糖化血紅蛋白的水平?jīng)]有相關(guān)性。

一些研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones ，TZD）可降低尿白蛋白。另外一些研究則發(fā)現(xiàn)這類藥可使腎小球濾過率下降。由于這一類藥可引起心衰，水腫等副作用，現(xiàn)在對這一類藥的興趣好像已經(jīng)在下降。

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可減少蛋白尿，還有心血管的益處。薈萃分析發(fā)現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑加其他腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑，可減輕蛋白尿， 但對腎臟終點事件的影響則尚未見令人信服。與其他腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)雙重抑制一樣，高血鉀發(fā)生率增高一直是個問題。

其他尚在早期研究階段的藥物，包括抗氧化劑Bardoxolone methy， Sulodexide，抗纖維化劑Pirfenidone，維生素 D 受體激活劑，選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑等。這些藥物中有些在小樣本實驗中有效，而在大樣本試驗中無效，有些副作用比較多，有些療效不確切，有些則難以耐受，目前還沒有顯示出很寬廣的前途。胰腺移植或胰島移植，理論上來說，對防治糖尿病腎病應(yīng)該有效。目前的障礙是技術(shù)上的困難和供體來源的不足。

05

下面我們來討論一下吸煙對糖尿病腎病的影響。芬蘭的研究時間跨度差不多15年（圖9）。一型糖尿病病人如果不吸煙，微量白蛋白尿發(fā)生幾率明顯低于吸煙者或者戒煙者，大量白蛋白尿的發(fā)生幾率也低于正在吸煙的患者。不吸煙者其低終末期腎臟病的發(fā)生率要低于吸煙者或者曾經(jīng)吸煙者。中國是一個名副其實的吸煙大國。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視戒煙教育。

圖9:芬蘭的研究發(fā)現(xiàn):

 一型糖尿病病人如果不吸煙，微量白蛋白尿發(fā)生幾率明顯低于吸煙者或者戒煙者，大量白蛋白尿的發(fā)生幾率也低于正在吸煙的患者

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高蛋白飲食可使白蛋白尿和腎功能惡化，增加心血管的死亡率。蛋白攝入過低，對血糖的控制沒有益處，反而會加速腎小球濾過率的下降，增加心血管死亡率。美國糖尿病學(xué)會建議，非透析的糖尿病腎病病人蛋白質(zhì)的攝入量是每天0.8 g/kg體重。已經(jīng)透析的病人，蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)適當(dāng)增加。

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我們臨床醫(yī)生另一個應(yīng)該注意的事項就是藥物劑量的調(diào)整。對二甲雙胍在腎功能下降的病人中使用，F(xiàn)DA最近已經(jīng)修改了建議。當(dāng)腎小球濾過率低于30 ml/min/1.73 m2時，禁用二甲雙胍。還沒有使用二甲雙胍者，如果腎小球濾過率已經(jīng)低于45 ml/min/1.73 m2，不提倡開始使用。如果病人已經(jīng)使用二甲雙胍，需定時檢測腎小球濾過率，當(dāng)腎小球濾過率降至45 ml/min/1.73 m2以下時，醫(yī)生要權(quán)衡利弊，決定是否繼續(xù)使用。腎小球濾過率在30到60 ml/min/1.73 m2之間者，接受碘造影劑前后應(yīng)暫停使用二甲雙胍。

其他將降糖藥在腎功能低下時可能要減量或者慎用。我們腎科腎科醫(yī)生有時會遇到這樣的二型糖尿病病人：隨著腎功能的下降，降糖藥越用越少，到腎衰時需要透析的時候，甚至可能完全不需要用降糖藥，病人以為糖尿病已經(jīng)痊愈了。因此，這些病人如果不及時調(diào)整降糖藥的用量或者降糖藥的種類，可能會出現(xiàn)低血糖。有些經(jīng)腎臟排泄的非糖尿病藥物，其劑量也可能隨著腎功能下降，需要做一些調(diào)整。

【提問互動環(huán)節(jié)】

嚴靜茵醫(yī)生: 謝謝謝春醫(yī)生，這個講座非常精彩。詳實全面。既有臨床綜合指南的指導(dǎo)，又有自身的臨床經(jīng)驗的總結(jié)。給我們帶來了很大的啟發(fā)，我們下面進入提問環(huán)節(jié)。

Q: 透析病人的降糖藥怎么調(diào)整，要求注意些什么？

A: 趙偉醫(yī)生:

感謝謝春醫(yī)生詳細系統(tǒng)的介紹了糖尿病腎病的診治，我受益非淺。關(guān)于透析患者的降糖藥的處理中國和美國有很大的不同。從跟國內(nèi)同仁的接觸中，我發(fā)現(xiàn)他們經(jīng)常討論透析病人在透析過程中出現(xiàn)低血糖的癥狀，而且我也驚訝的發(fā)現(xiàn)中國的透析液是不含糖的。在美國，我們用的透析液都是含糖的，所以這些低血糖的問題基本上是不存在的。當(dāng)然，透析病人由于腎功能的喪失，身體對胰島素和一些糖尿病藥物的代謝發(fā)生了變化。所以一些藥物在透析患者不能使用。目前只有以下四類藥物可以用于透析患者，包括胰島素、硫脲類(包括格列比嗪），TZD(Glitazone), DPP4 抑制劑(包括Sitagliptin (Januvia)。至于最新的SGLT2抑制劑由于透析的糖尿病透析病人已經(jīng)沒有腎功能，所以這類藥在透析病人也不會有什么臨床實用價值。

A: 嚴靜茵醫(yī)生:

謝謝趙醫(yī)生。這個中美腎衰透析治療的差異比較有趣。我們都知道在慢性腎衰到終末期的時候，病人是非常容易出血低血糖現(xiàn)象的。這是因為機體有些胰島素和口服降糖藥的清除率降低，或者是因為腎臟糖異生功能受到損傷，所以出現(xiàn)低血糖的幾率非常高。甚至有些終末腎衰的病人會說“我的糖尿病已經(jīng)治好了”，因為這時己經(jīng)不再需要使用降糖藥了。下面我總結(jié)的兩張圖片，是關(guān)于在腎功能下降的時候口服降糖藥物或者是注射型降糖藥物的劑量調(diào)整。其中的部分內(nèi)容剛剛趙醫(yī)生和謝醫(yī)生其實都已經(jīng)涵蓋了。

A: 曹仰銘醫(yī)生：在美國透析液的葡萄糖標(biāo)配 100 mg/dl

表7A,B 糖尿病腎病之降糖藥劑量調(diào)整 

Q & A: 趙偉醫(yī)生從012345幾個數(shù)字來總結(jié)點評糖尿病性腎病

感謝謝春醫(yī)生詳細系統(tǒng)的介紹了糖尿病腎病的診治，受益非淺。下面我用從012345幾個數(shù)字來總結(jié)點評糖尿病性腎病:

0: 沒有蛋白尿（為“0')不排除糖尿病性腎病，相當(dāng)一部分糖尿病患者無蛋白尿，但肌酐升高，此為非白蛋白性糖腎（Non-albuminuric DN）。

1: 盡管關(guān)于糖尿病性腎病的發(fā)病機理復(fù)雜，但“一”個公認的核心發(fā)病機制是由Dr.Brenner多年前提出的腎小球過度濾過（hyperfiltration)理論，即糖尿病患者血糖濾過增加,刺激近曲小管SHLT2鈉重吸收增加，導(dǎo)致致密斑處管腔內(nèi)鈉濃度下降，從而通過管球反饋機制而收縮出球動脈收縮，腎小球濾過壓增加，蛋白尿因而發(fā)生。另外由于出球小動脈收縮，而導(dǎo)致腎小管和間質(zhì)長期供血不足。這一個核心機制是用ACEI或ARB治療糖腎的病理生理基礎(chǔ)。

2。診治糖腎時要理解兩組區(qū)別：
一是白蛋白尿性糖腎與非白蛋白性糖腎的區(qū)別。
二是T1DM與T2DM所致糖腎在診治上的區(qū)別。

3。治療糖腎的“三”個策略是：
一是合理控制血壓
二是合理控制血糖
三是用ACEi和ARB抑制RAAS

4。了解“四”個病理分期，但其對臨床治療和推測預(yù)后的價值仍有待研究證實。

5。避免“五”個治療誤區(qū)：
一是避免過度降壓，收縮壓不應(yīng)低于120mmHg.
二是避免過度控制血糖，HgA1C不應(yīng)低于6%.
三是避免雙重藥物抑制RAAS。
四是避免使用已被國外證明無效和尚未證明有效即未獲FDA批準(zhǔn)的藥物，如開同，舒絡(luò)地特等藥物。
五是避免使用未經(jīng)嚴格臨床研究卻被批準(zhǔn)的中成藥或中藥。幾乎所有所謂保腎中藥均有瀉藥成份，通過拉稀增加腸道肌酐排瀉而降低血肌酐，因此并無保腎作用。

A: 謝春醫(yī)生:

關(guān)于白蛋白尿，趙醫(yī)生上面“0”點總結(jié)點評說的非常好。確實是有一些糖尿病腎病的病人沒有白蛋白尿，只有腎小球濾過率的下降。還有一些一型或者二型糖尿病的病人，在病情發(fā)展過程中，有時候白蛋白尿會突然消失。這并不意味著這些病人預(yù)后比別人好。

“糖尿病腎病的診治進展”大查房課前征集的提問，主要內(nèi)容都己在講座中得到解答，也在下面列出來，以便大家參考：

1. 臨床上如何鑒別診斷糖尿病腎病和非糖尿病腎?。?br> 2. 請評價一下新型降糖藥對糖尿病腎病的臨床進展。
3. 糖尿病腎病的早期篩查和診斷
4. 糖尿病腎病的預(yù)防和治療
5. 糖尿病腎病的病理病因
6. 什么時候考慮讓病人看腎臟?？?？
7. 嚴格控制血糖對糖尿病腎病的影
8. ACEi與ARB聯(lián)合用藥
9. 透析時需要監(jiān)測和調(diào)整降糖藥的劑量嗎？
10. 糖尿病腎病患者，腎功能不全時如何選擇藥物，eGFR 小于60時，哪些藥物不能用？小于45時，小于30時，各有哪些藥物不能用，小于15時，能用哪些糖尿病藥物？