上一篇，我們從一個(gè)經(jīng)典的成功案例，引出了腫瘤免疫治療爆款的新概念：Neoantigen——本文將集中解答關(guān)于這個(gè)概念最基本的三問題。

面對細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等外來的“入侵”者，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)被激活，會(huì)使出十八般武藝發(fā)動(dòng)反擊——而免疫系統(tǒng)被激活的前提，是要識(shí)別這些外來入侵者所攜帶的“抗原”（多數(shù)都是正常組織、正常細(xì)胞所沒有的蛋白質(zhì)）。

癌細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展過程中，會(huì)產(chǎn)生很多基因突變，部分基因突變也會(huì)產(chǎn)生正常組織、正常細(xì)胞所沒有的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)，很有可能也會(huì)激活免疫系統(tǒng)，并引來免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的攻擊。

那些能激活免疫系統(tǒng)（能被免疫細(xì)胞所識(shí)別）的、由癌細(xì)胞基因突變所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)（異?？乖?，就是Neoantigen（新生抗原）。

Neoantign有兩個(gè)重大的特點(diǎn)：

• 癌細(xì)胞所特有，正常的組織、正常的細(xì)胞是沒有的，所以稱為“新生”，或者也有的學(xué)者建議翻譯成“癌生”。

• 這些異常的蛋白質(zhì)，能被免疫系統(tǒng)識(shí)別，能激活免疫細(xì)胞。一個(gè)癌細(xì)胞所攜帶的基因突變有時(shí)候是成百上千個(gè)，所產(chǎn)生的異常蛋白有時(shí)候是數(shù)十甚至數(shù)百上千個(gè)，但是并不是所有的異常蛋白質(zhì)都能激活免疫系統(tǒng)。只有那些能激活免疫細(xì)胞的，才能被稱之為“抗原”。

同時(shí)符合以上兩點(diǎn)的，就是Neoantigen。

自從2014年5月，science雜志報(bào)道了利用能特異性識(shí)別neoantigen的T細(xì)胞回輸成功治療了一例晚期危在旦夕的膽管癌患者后，全世界的醫(yī)生和病友都著魔了：憑什么那個(gè)阿姨這么幸運(yùn)，我的腫瘤組織里有沒有neoantigen？

2015年12月，《science》同一研究團(tuán)隊(duì)的另外一篇重磅文章回答了這個(gè)問題：他們檢測了10個(gè)消化道腫瘤患者的TIL細(xì)胞（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞），發(fā)現(xiàn)其中的9個(gè)病友，都能找到1-3個(gè)靠譜的、有效的neoantigen。

甚至他們發(fā)現(xiàn)在一個(gè)腸癌的患者體內(nèi)，著名的KRAS突變也可以成為neoantigen（KRAS突變是史上最惡性、最難對付的致癌突變）。

因此，目前學(xué)術(shù)界估計(jì)，絕大多數(shù)病友的腫瘤，應(yīng)該都能找到或多或少的neoantigen。

一般而言，患者腫瘤組織中基因突變的總數(shù)越多，那么他所攜帶的neoantigen也越多。下圖是不同的腫瘤，根據(jù)科學(xué)運(yùn)算，估計(jì)出來的neoantigen的排行榜：

如果能找到neoantigen（目前已經(jīng)有不少辦法在研發(fā)和不斷優(yōu)化中），對于病友的治療，有什么意義？這東西如何能夠用到偉大的抗癌斗爭中去？

這玩意意義可大了，應(yīng)用的方式也很多。這里舉幾個(gè)栗子：

1：用于免疫細(xì)胞治療

只要能找到neoantigen，就能從病人的腫瘤組織甚至外周血中分離和純化出能特異性識(shí)別neoantigen的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞相比于泛泛的TIL細(xì)胞或者CIK細(xì)胞，其抗癌的能力強(qiáng)成百上千倍，而副作用卻小的多，目前國外已經(jīng)有不少類似的成功案例。

甚至，還可以在體外進(jìn)行基因改造，把病人或者其他健康人提供的T細(xì)胞，改造成能特異性識(shí)別neoantigen的“抗癌戰(zhàn)士”，回輸給病人，這就是比較高級的私人訂制的TCR-T或者CAR-T技術(shù)，目前國外的大公司正在緊鑼密鼓地嘗試中。

2：個(gè)性化腫瘤疫苗

如果能鑒定出一個(gè)病人的neoantigen，那么就能在體外合成這些neoantigen所對應(yīng)的抗原肽、核苷酸等，利用這些抗原肽/核苷酸就可以做疫苗，可以用于治療已經(jīng)得癌的病人，理論上講，其有效率和安全性會(huì)更好。關(guān)于這方面的成功案例，下一期會(huì)重點(diǎn)講述。

3：PD-1抑制劑

目前已經(jīng)有不少研究表明，病人攜帶的neoantigen越多，其對PD-1抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效越好；而且，未來如果將neoantigen特異性的免疫細(xì)胞療法與PD-1聯(lián)用，或者將neoantigen特異性的疫苗與PD-1聯(lián)合，或許會(huì)威力倍增。

當(dāng)然，以上僅僅是這個(gè)新技術(shù)、新概念應(yīng)用的部分前景，其他更多的應(yīng)用空間，未完待續(xù)……


參考文獻(xiàn)：
[1]Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers. Science. 2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi: 10.1126/science.aad1253
[2]Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat Med. 2013 Jun;19(6):747-52. doi: 10.1038/nm.3161.
[3]Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):69-74. doi: 10.1126/science.aaa4971